[发明专利]伏立康唑及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种伏立康唑的制备方法，其特征在于先采用式(II)化合物4-（1-卤代乙基）-5-氟嘧啶与2,4-二氟苯甲醛反应生成式(III)化合物α-（5-氟嘧啶-4-基）-2,4-二氟苯丙酮，再与式（VI）化合物1-卤甲基-1,2,4-三氮唑反应生成式（IV）化合物1-（1,2,4-三氮唑-1-基）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-2-丁醇，最后经拆分得到伏立康唑，

其中，R₁和R²分别为卤素。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式(III)化合物时，将式(II)化合物制备成有机锌试剂，然后或同时与2,4-二氟苯甲醛进行加成反应，再进行氧化反应制得，

所述R₁为-Cl、-Br或-I。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于式(II)化合物与2,4-二氟苯甲醛进行加成反应时，二者的摩尔比为1：1.4～1：1，反应温度为-5～50℃，反应时间为1～20h，反应溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲氧基甲烷、二甲基亚砜中的一种或几种。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述氧化反应中的氧化剂选自高锰酸钾、二氧化锰、铬酸吡啶络合物、铬酐吡啶络合物、三氧化铬吡啶或高氯酸中的一种或几种。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷，反应温度为20～50℃，反应时间为0.5～24h。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在式(II)化合物制成有机锌试剂的反应中，所采用的催化剂选自碘、铜粉、氯化高汞、乙酰乙酸酯铜盐、溴化锌中的一种或几种，所采用的溶剂为四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式(IV)化合物时，将式(VI)化合物制备成有机锌试剂，然后或同时与式（III）化合物进行加成反应制得，

所述R²为-Cl、-Br或-I。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于在式(VI)化合物制成有机锌试剂的反应中，所采用的催化剂选自碘、铜粉、氯化高汞、乙酰乙酸酯铜盐、溴化锌中的一种或几种，所采用的溶剂为四氢呋喃。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于式(VI)化合物与式（III）化合物的加成反应中，式（Ⅲ）化合物与式（Ⅵ）化合物的摩尔比为1：1.5～1：1.1，式（Ⅲ）化合物与式（Ⅵ）化合物的反应温度为0～30℃，反应时间为2～10h，反应溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲氧基甲烷、二甲基亚砜中的一种或几种。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式（IV）化合物经由(-)-10-樟脑磺酸拆分而得到伏立康唑，拆分时的溶剂选自丙酮、乙醇、二氯甲烷或水中的一种或几种。

11.一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于先采用式(II)化合物4-（1-卤代乙基）-5-氟嘧啶与2,4-二氟苯甲醛反应生成式(III)化合物α-（5-氟嘧啶-4-基）-2,4-二氟苯丙酮，再与式（VI）化合物1-卤甲基-1,2,4-三氮唑反应，合成式（IV）化合物1-（1,2,4-三氮唑-1-基）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-2-丁醇，即伏立康唑中间体，

其中，R₁和R²分别为卤素。