[发明专利]天然产物deoxybostrycin衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的经修饰的天然产物deoxybostrycin衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。 

背景技术

Deoxybostrycin是一种红色的四氢蒽醌化合物，从中国南海海洋红树林内生真菌Nigrospora sp No.1403次级代谢产物中分离得到（Planta.Med.2011,77,1735–1738），具有丰富的药理活性，例如：能产生植物毒素（Appl.Environ.Microbiol.1982,43,846–849）、抗疟疾活性（Chemical & Pharmaceutical Bulletin.2008,56,1687–1690）、抗菌活性（Planta.Med.2011,77,1735–1738）和细胞毒活性（Planta Medica.2005,71,1063-1065）。 

恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率和发病率仅次于心血管疾病而列居第二位。目前在治疗恶性肿瘤的众多方法中，化学疗法被证明是一种最有效的癌症治疗方法。但是，由于抗恶性肿瘤药物的剂量限制，选择性差，毒副作用大，耐药性，造成恶性肿瘤患者免疫功能低下，生活质量降低，从而限制了化疗药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的具有低毒高选择性、耐药性的抗肿瘤药物成为全世界恶性肿瘤治疗的当务之急。 

海洋占地球表面积70%，海洋不仅蕴藏丰富的矿物和能源也蕴藏着丰富的生物资源。来自海洋的抗癌药物研究在海洋药物研究中一直占主导作用，科学家预测，最有前途的抗癌药物来自海洋。充分利用海洋资源，对其有效成分进行结构修饰和结构优化，设计、合成生物活性更强的化合物，是寻找新型抗肿瘤药物的一条有效途径。本发明以中国南海海洋红树林内生真菌#1403次级代谢产物deoxybostrycin为先导化合物，对其进行结构改造，目的是寻找高效低毒的新型的抗肿瘤候选药物。 

发明内容

发明人由中国南海海洋真菌#1403次级代谢产物中提取分离得到化合物deoxybostrycin具有下列1的结构。 

本发明所用的真菌1403已保藏于中国典型培养物保藏中心（CCTCC，中国武汉大学校内），保藏号为CCTCC NO：M201018，保藏日期为2001年4月23日。 

本发明的目的是提供一种新型的天然产物deoxybostrycin衍生物。 

本发明的另一目的是提供上述新型的天然产物deoxybostrycin衍生物的制备方法。 

本发明的进一步目的是提供新型的天然产物deoxybostrycin衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。 

本发明新型的天然产物deoxybostrycin衍生物具有下述通式（Ⅰ）的结构： 

当R²=H时，R¹=NHR³或 

其中:R³=直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、含有羟基的烷基及含氧的烷基； 

R⁴=H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基； 

Y=C、O、N;

当 时， 

R⁶=H、C1-C5的直链烷基、取代或未取代苯基； 

R⁷=H、C1-C5的直链烷基、取代或未取代苯基； 

本发明所述的天然产物deoxybostrycin衍生物通过下述方法制备：采用 deoxybostrycin为原料，在酸或无酸催化下与胺类化合物反应得到化合物2–15；在碱的催化下与硫醇类化合物反应得到化合物16–20。 

本发明上述化合物经初步药理学研究，通过体外抗肿瘤实验，其中大部分化合物显示良好的抗肿瘤活性，可研制开发为新型的抗肿瘤药物。 

本发明的优选化合物具有下述化合物2–20的结构: 

本发明化合物2-15的制备过程如下： 

化合物2–15的制备工艺包括： 

Deoxybostrycin与各种的胺试剂反应得到相应的6-氨基取代的deoxybostrycin衍生物2–15（其中，化合物9的制备需要对甲苯磺酸作为催化剂并且反应液加热到50℃）。 

本发明化合物16–20的制备过程如下: