[发明专利]一种含有奥扎格雷钠化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥扎格雷钠的冻干粉针制剂及其制备方法，属医药领域。

背景技术

奥扎格雷，英文名称：Ozagrel，化学结构式如下：

奥扎格雷为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，因而具有抗血小板聚积和扩张血管作用。动物实验表现，静脉给药能降低血浆TXB2水平，Keto-PGF12/TXB2比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉引起的脑梗塞有预防作用。

奥扎格雷钠静脉滴注后，血药浓度-时间曲线符合二室开放模型，t1/2β为1.22±0.44h，Vd为2.32±0.62L/kg，AUC为0.47±0.08μg·hr/ml。Cl为3.25±0.82L/h/kg，受试者半衰期最长为1.93h，血药浓度可测到停药后3h，停药24h几乎全部药物经尿排出体外。

已经上市的奥扎格雷钠注射剂为奥扎格雷钠的冷冻干燥粉针剂，因奥扎格雷钠易溶于水，其配方中一般只使用甘露醇作为填充剂，但实践中发现，现有药剂长时间存放后有颜色发黄的问题，需要低温储存。有些产品在临床使用过程中溶解速度不理想，造成使用不便，本发明提供一种新的处方和制备方法，使药剂长时间存放也不会发黄，同时使溶解速度提高。

发明内容

本发明提供一种含有奥扎格雷钠化合物的药物组合物，是以奥扎格雷钠为活性成分的注射用冻干粉针制剂，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：

奥扎格雷钠20g；

甘露醇100-200g；

EDTA钙1-3g；

葡萄糖1-2g，

摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；

溶液pH值为7.0；

其制备方法如下：

先配柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取上述量的奥扎格雷钠，甘露醇，EDTA钙，葡萄糖加柠檬酸缓冲液溶解，经孔径截留分子量20000的过滤膜滤过，澄明度合格后，灌装，半压塞，进箱冷冻干燥，包装，即得。

其中，柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液的配制方法如下：称取柠檬酸氢二钠26g，柠檬酸三钠120g溶解于2000ml注射用水中得到pH值7.0的缓冲溶液。

本发明所述的组合物，最优选的配方每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：

奥扎格雷钠20g；

甘露醇150g；

EDTA钙2g；

葡萄糖1.5g，

摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，

溶液pH值为7.0；

本发明使用了柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液使本发明的得到的溶液PH值保持在6.9-7.1，波动范围极小，保证其稳定性。

采用大剂量甘露醇使冻干后的粉末溶解速度加快，使用EDTA钙和葡萄糖保证其在使用时放置较长时间也不会有变化，保证其稳定性。

本发明所述的组合物，其配方是经过筛选获得的，其中最优选的配方组成，参见实施例1。筛选过程如下：

表1：以溶解时间为指标的配方筛选实验

实验方法：

以上配方的药物，配成溶液，装入容量为5ml安瓶，以实施例1的方法制备成冻干制剂，进行再溶解实验。

样品：

每个配方的样品各10瓶，每瓶加入注射用氯化钠溶液5ml，用手摇动。

溶解指标：

肉眼看无絮状物存在为全部溶解。

表2：各配方药物的溶解速度表（分钟）

由上表可知，配方4溶解速度最快，适合应用。

表3考察实施例1和已经上市的注射用奥扎格雷钠样品的各项指标结果