[发明专利]一种含有胸腺五肽化合物的药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新的药物制剂，特别是涉及免疫调节药物胸腺五肽的一种注射制剂，它的处方、应用及其制备方法。

背景技术：

胸腺五肽(TP-5)是人工合成的五肽(Arg-Lys-Asp-Val-Tyr),对应胸腺生成素的32至36位氨基酸序列,具有天然胸腺生成素的全部生物活性。作为一种免疫调节药物在临床上已有多年应用历史，目前胸腺五肽主要以粉针形式为主，但现有产品由于受到多种因素的影响，溶解速度难以令人满意，由于不含防腐剂，溶解后必须立即使用。虽然胸腺五肽也有注射液制剂，但由于胸腺五肽不稳定，需要加入防腐剂使其稳定化。对于药物制剂而言，在使用的方便性上注射液水针要优于注射粉针，主要源于溶解速度慢和需要现用现配，为此开发一种使用方便的胸腺五肽冻干注射制剂，增加溶解速度，同时避免长时间存放产生的稳定性问题，对患者是有利的。

已经上市的胸腺五肽注射剂是冷冻干燥粉针剂，含有甘露醇，并用碳酸氢钠调节PH值达到合适的稳定平衡，从而起到稳定作用，但使用中为避免药物变色仍需要低温储存。另外生产过程中加活性炭脱色后过滤，容易导致含量不足，产品存放过程中PH值易波动，具有不稳定性，同时溶解速度不理想，有效期也只有12个月。本发明通过研究发现：以一定量甘露醇，EDTA钙，维生素C，与柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液组成复合添加剂，从而克服了现有技术的上述缺陷。

发明内容：

本发明提供一种含有胸腺五肽化合物的药物组合物，是以胸腺五肽为活性成分的注射用冻干药物制剂，其特征在于，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：

胸腺五肽0.5-2g；

甘露醇100-200g；

EDTA钙1-3g；

维生素C 1-2g，

摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml；

用注射用水定容到2000ml。

本发明所述的组合物，最优选的配方为：每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：

胸腺五肽1g；

甘露醇150g；

EDTA钙2g；

维生素C 1.5g，

摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml，

用注射用水定容到2000ml。

其中，柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液的配制方法如下：称取柠檬酸氢二钠13g，柠檬酸三钠60g溶解于1000ml注射用水中得到PH值7.0的缓冲溶液。

本发明所述的组合物，其制备方法如下：先配柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml，然后取上述量的胸腺五肽，甘露醇，EDTA钙，维生素C加柠檬酸缓冲液溶解，然后用注射用水定容到2000ml，经孔径截留分子量20000的过滤膜滤过，澄明度合格后，灌装，半压塞，进箱冷冻干燥，包装，即得。

本发明使用了柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液使本发明的得到的溶液PH值保持在6.9-7.1，波动范围极小，保证其稳定性。

采用大剂量甘露醇使冻干后的粉末溶解速度加快，使用EDTA钙和维生素C保证其在使用时放置较长时间也不会有变化，保证其稳定性。

本发明所述的组合物，其配方是经过筛选获得的，其中最优选的配方组成，参见实施例1。筛选过程如下：

表1：以溶解时间为指标的配方筛选实验

实验方法：

以上配方的药物，配成溶液，装入容量为5ml安瓶，以实施例1的方法制备成冻干制剂，进行再溶解实验。

样品：

每个配方的样品各10瓶，每瓶加入注射用氯化钠溶液5ml，用手摇动。

溶解指标：

肉眼看无絮状物存在为全部溶解。

对本发明市场上购买的含有胸腺五肽的冻干注射剂。进行了比较试验的研究，结果表明本发明的稳定性优于市场上的产品。

按实施例1处方分别制成三批样品，检测重金属与杂质含量，结果如下表：

从试验数据看，实施例1的三批注射剂重金属和杂质含量少于已经上市的药物。

另外实验样品室温放置60天，实施例1溶液PH值的波动范围是6.9-7.1，已经上市的胸腺五肽是6.7～7.4。

溶解速度试验：

用本发明实施例1的方法制备的本发明冻干粉针剂和已经上市的胸腺五肽冻干粉针剂进行溶解速度试验，结果显示，三批本发明实施例1的产品溶解速度均高于对照组。

贮藏稳定性试验