[发明专利]非那雄胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种非那雄胺的制备方法。

背景技术

良性前列腺增生(BPH)是老年男性的常见病、多发病，据统计，50岁以上的男性，约有30-50%的人有不同程度的前列腺增生。70~79岁的老年男性中，BPH的发病率为70%，80岁以上的高达90%。BPH是老年男性排尿困难的最常见病因。我国BPH治疗药物目前实际用药总额约为10亿元人民币。据推算，国内BPH治疗药物整体市场的潜在容量接近50亿元人民币，此市场存在较大的增长空间。目前，临床上用于治疗BPH代表药物是非那雄胺，国内市场上非那雄胺稳居国内BPH增生用药市场的第1把交椅，2007年占42%份额。

非那雄胺由Merck公司生产并于1991年首次在意大利上市，我国已将其列入医保用药名录。1997年12月被美国FDA批准用于治疗男性脱发症，已先后在墨西哥、新西兰及美国上市。其用于前列腺癌防治、治疗经尿道前列腺切除术后血尿及治疗雄激素水平正常的绝经后妇女脱发等的研究正在进行中(中国药业,2006,16(3):62-63;中国医院药学杂志.2005,25(2):159-160)。

目前非那雄胺的合成路线主要有5条，都是以△⁴-3-酮的结构孕烯醇酮，黄体酮和4-雄烯-3,17-二酮为起始原料合成(J.Med.Chem,1986,29(11):2298-2315;中国医药工业杂志,2001,32(5):236-238;WO 2008/101308A1;CN 1718586A;CN 101863956A)。孕烯醇酮等来源于薯蓣皂苷元，现在薯蓣甾苷元资源日益缺乏，急需开辟使用其它的甾体原料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用剑麻皂苷元转化的3β-羟基-5α-雄甾-17β-羧酸为原料制备非那雄胺的方法。该制备方法原料来源丰富，价格低廉，合成成本低，反应产率高。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

本发明的合成路线为：

非那雄胺的制备方法是以3β-羟基-5α-雄甾-17β-羧酸为原料，经氧化、酰胺化、溴代、Baeyer-Villiger重排、水解、氧化和环合、内酯转化为内酰胺,1,2-位脱氢得到非那雄胺；具体包括下列合成步骤：

1.N-叔丁基-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰(2)的合成

将0.1mol 3β-羟基-5α-雄甾-17β-羧酸溶于50~1000mL冰醋酸中，然后在室温滴加0.1~0.4mol次氯酸钠和0.005~0.03mol溴化钠，滴加完毕后在20℃连续反应2h，待反应完全，将反应液倒入3000mL冰水中，静置半小时，抽滤用水洗涤滤饼至中性，干燥得中间体，干燥得到的中间体溶解于100mL~800mL无水甲苯和1mL~10mL吡啶中，且在0℃条件下滴加2~30g二氯亚砜，于室温反应30分钟后，在室温的条件下加入5~50mL叔丁胺，加毕在室温继续反应10小时，反应毕，加冰水100mL，有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品N-叔丁基-3β-羟基-5α-雄甾-17β-甲酰胺。；

2.N-叔丁基-2α-溴-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(3)的合成

将50mmol步骤1）得到的N-叔丁基-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺溶于100~900mL冰醋酸中，然后在室温下慢慢加入液溴、冰醋酸混合溶液，液溴、冰醋酸混合溶液为50~100mmol液溴溶于10~100mL冰醋酸中，反应完全后，将反应液倒入1500mL冰水中，静置半个小时后抽滤，用清水洗涤至中性并干燥得产品N-叔丁基-2-溴-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺。

3.N-叔丁基-2α-溴-4-氧代-A-高-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(4)的合成

将34mmol步骤2）得到的N-叔丁基-2α-溴-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺溶于100~1000mL三氯甲烷中，在室温下加间氯过氧苯甲酸34~136mmol，室温反应，反应完全，加饱和亚硫酸钠200mL，搅拌10分钟，然后加质量浓度5%的碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，水层用100mL x 2三氯甲烷萃取，合并有机层，有机层干燥浓缩得产品N-叔丁基-2α-溴-4-氧代-A-高-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺。

4.N-叔丁基-4-羟基-17β-甲酰胺基-3,5-开裂-雄甾-3-酸(5)的合成