[发明专利]一种催化脱双苄合成d-生物素的方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学合成领域，具体涉及一种d-生物素的化学合成。

背景技术

生物素（Biotin）又称维生素H或辅酶R，是一种水溶性的B族维生素。它广泛分布在动、植物的组织中，如主要存在于肝、肾、蛋黄、酵母中，也存在于植物的种子、花粉、新鲜蔬菜和水果中。生物素是一种重要的维生素，它是羧化酶的辅基，也是糖、蛋白质、脂肪中间代谢的重要辅酶之一。人体缺乏生物素会引起皮炎、食欲不振、恶心、呕吐、脱发、贫血、胆固醇升高、情绪抑郁、体重减轻等症状。生物素也是禽畜正常生长、繁殖所必需的，禽畜缺乏生物素会导致生长缓慢，摄食减少及饲料转化率低下，踝关节变位、腿脚乏力、毛发变劣、皮炎等，严重时甚至死亡。所以，生物素是动物饲料的关键成分之一。

1936年，人们首次从蛋黄中分离得到了生物素，1941年确定了生物素的分子式为C₁₀H₁₆N₂O₃S，1942年基本完成了生物素的结构表征，1944年首次完成了生物素的全合成，从而进一步确证了其结构。生物素分子中含有3个手性碳原子，因此符合此构造式的共有8个立体异构体即4对对映体，这其中只有全顺式的d-生物素才具有上述生理活性。d-生物素的结构式如式I所示：

I

1944年，Harris等人首次通过全合成制备了生物素，它是以L－半胱氨酸为起始原料，经13余步经典的有机合成反应而制得。但由于这条路线立体选择性太差，需进行复杂的光学拆分，总收率很低，因而未能在工业化生产中得到应用。生物素的生物合成被认为是极具发展前景的合成方法，虽然近年来用微生物的方法制备生物素的研究取得了一些进展，但因生化反应效率低，总体效果不好，也未实现工业化生产。目前，市场上供应的生物素都是通过化学全合成制备的。生物素的化学全合成存在反应步骤多、工艺难度大的问题。当今d-生物素的立体选择性全合成是有机化学界一个极具挑战性的研究课题。

迄今为止，已开发出多条d-生物素的全合成工艺路线，但是目前公认的最具工业化应用价值的仍是Hoffmann-La Roche公司的Goldberg-Sternbach路线。1949年美国专利US 2489238公开了这条著名的生物素全合成路线，如图1所示。它是以富马酸III为起始原料，经溴加成，苄胺取代并用光气关环，得到咪唑烷酮顺二甲酸IV，又称为环酸。然后用醋酐脱水得到环酐V，再经还原得到内酯VI，用硫代乙酸钾处理生成外消旋硫内酯VII，然后通过格氏反应生成具有带3个碳原子的侧链的中间体VIII，催化加氢使侧链上的双氢饱和，并用氢溴酸处理形成硫鎓盐中间体X，然后经光学拆分得到具有所需旋光度的手性硫鎓盐中间体XI，利用锍正离子的吸电性在其邻位碳原子上导入丙二酸酯残基而得到生物素前体XII。最后用氢溴酸进行酸性水解，脱去两个苄基，同时使丙二酸酯水解生成二酸并脱去一个羧基制得旋光纯的d-生物素。

由于Sternbach路线需要一个拆分步骤，这使得合成效率大大下降，同时生产成本大大提高，因此后来提出了许多立体专一性合成d-生物素的合成工艺。这些研究大多基于Sternbach路线，研究的重点在于关键手性砌块(3aS，6aR)-内酯XIII的合成。

然而，Sternbach路线还存在另一个缺点，那就是用氢溴酸脱苄效率较低，一般只能得到30%~40%的产物，另有30%左右的单苄生物素，还有25%以上的开环产物，即(2S, 3S, 4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸XIV（下称“化合物XIV”）。

为了克服Sternbach路线脱苄效率低的缺点，中国专利ZL 02111173.1公开了一种双苄生物素的脱苄新方法。它是将双苄生物素在氢溴酸中进行脱苄并开环生成化合物XIV，然后在碱性溶液中用双光气或三光气进行关环得到d-生物素。该方法使脱苄效率大大提高，脱苄收率达到了85%~90%。但该方法使生物素的合成步骤增加了，工艺路线的拉长影响了生物素合成的总收率，而且用到双光气或三光气进行关环，对环境存在一定的危害，同时在脱苄过程中反复使用酸碱中和，产生大量的含高盐度的废水，大大增加了废水的处理难度。

发明内容

本发明要解决现有技术制备d-生物素工艺步骤复杂，产率低，成本高，对环境不利影响大的问题，本发明提供了一种催化脱双苄的d-生物素合成新方法，该方法可以简便、高收率地得到高纯度的d-生物素，提高d-生物素工业化生产的效率并降低生产成本。