[发明专利]取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途。

背景技术

凝血过程是一套复杂的催化反应，牵涉至少30种不同的蛋白酶。这些反应的最终结果是将可溶性的纤维蛋白原(fibrinogen)转化为不可溶的纤维蛋白(fibrin)，纤维蛋白再与血小板一起形成稳定的血凝块，即血栓形成。血栓形成将会导致血栓栓塞性疾病(如静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)，粥状动脉栓塞症(atherothrombosis，斑块破裂引起的血栓)以及心因性脑中风(cardioembolic stroke)等)。血栓栓塞性疾病发病率高，一旦形成，具有高的致死率和致残率。

凝血模式包括两种：外在/内在路径模式和以细胞为基础的模式。其中，外在/内在路径模式是将凝血过程的启动分为外在途径和内在途径。外在途径是启动凝血过程的主要步骤，之后透过内在途径相继成功活化第九因子(Factor IX)和第十因子(Factor X)。以细胞为基础的模式是透过辨认带有组织因子的血小板或细胞膜来活化特定的凝血因子。不论是在外在/内在路径模式或是以细胞为基础的凝血模式，因子Xa在凝血过程中都扮演着极关键的角色。

目前，市场上的抗凝血药物都存在一些缺点，如第一类抗凝血药物肝素不能口服给药，且没有选择性，从而导致出血的高风险，特别是可能引起脑出血和胃肠道出血；第二类抗凝血药维生素K拮抗剂(如华法林)由于非选择性地抑制肝脏中某些维生素K依赖性凝血因子，导致起效缓慢，且同样存在出血的高风险以及较窄的治疗窗口，需要严格的个体调整和观察。

因此，非常有必要研发一种选择性或药效学性能更好的新型抗凝血药物。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的具有凝血因子Xa抑制活性的化合物，所述化合物可有效预防和/或治疗血栓栓塞性疾病等。

在本发明第一方面中，提供了一种式(I)所示的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物：

其中，R¹为或(其中*表示与羰基的连接点)，其中，R⁷为氢、氟、氯、溴或、C1-C4烷基；

R²为取代或未取代的选自下组的基团：

(其中*表示与苯环的连接点)

其中，所述的取代指具有1-3个选自下组的取代基：卤素、C1-C4烷基、OH；

R³和R⁴各自独立地选自下组：氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷氧基C1-C4烷基或C3-C6环烷氧基C1-C4烷氧基；

R⁵和R⁶各自独立地选自下组：氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷氧基；

其中上述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基中的氢被羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、一个或多个氘、或一个或多个氟所取代；

或者式(I)中的一个或多个氢原子被氘原子所取代；

附加条件是当R³、R⁵和R⁴为氢时，R⁶不为氢或氟(或其他卤素)；以及

R³和R⁵都为氢且R⁴为氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基时，R⁶不为以下基团：氢、氯、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基或甲氧基甲基。

在另一优选例中，R³和R⁴不同时为氢。

在另一优选例中，当式(I)中的一个或多个氢原子被氘原子所取代时，所述式(I)化合物不包括含有以下基团的化合物：R¹为其中，R7为氯；R²为未取代的且R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢。

在另一优选例中，R¹是

在另一优选例中，R²为或