[发明专利]壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒及其制备方法

说明书

一、技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种抗青光眼药物的新剂型—壳聚糖修饰的固体脂质纳米粒。

二、背景技术

醋甲唑胺（Methazolamide,MTZ）是一种碳酸酐酶抑制剂（carbonic anhydrase inhibitor,CAI），治疗青光眼已有40多年历史，具有显著的降眼压作用。碳酸酐酶是一种含锌金属酶,它在睫状上皮细胞中催化CO₂和H₂O，最终生成HCO₃^-，透过腔膜分泌于房水。由于溶液要保持电中性，因此Na⁺向房水分泌增加，同时又带动Cl^-向房水迁移，从而在房水形成高渗透压，促进H₂O向房水方向运动，以保持房水的离子平衡。应用醋甲唑胺原理主要是通过抑制碳酸酐酶的活性，使HCO₃^-的生成减少从而减少HCO₃^-、Na⁺、Cl^-和H₂O进入房水，使房水生成减少，起到降低眼内压作用。

临床上常通过口服醋甲唑胺片剂降低眼内压，此给药途径非常有效，但由于其对非眼组织碳酸酐酶的抑制，会产生许多全身的不良反应，如多尿、胃肠不适、代谢性酸中毒、肾结石、再生障碍性贫血等。为了避免全身用药副作用，增加眼部药物的生物利用度，近年来其他剂型已进入研究阶段。文献报道，已成功研制出醋甲唑胺无机盐纳米粒、醋甲唑胺脂质体及醋甲唑胺凝胶剂。这几种制剂虽有良好的降眼压效果，但无机盐在眼部的聚集，对眼部有一定的损伤；脂质体的缺点是载药量低，稳定性差，无菌脂质体的大工业生产成本高，技术上有难度；而传统的凝胶剂因为热压灭菌会对凝胶结构造成不可逆的破坏，所以需在制备凝胶之前对所用的原料、试剂进行灭菌并在生产过程中保持严格的无菌操作，此外凝胶剂作为半固体制剂给药剂量不准确的特点也使其应用受到限制。因此针对现有剂型存在的不足，研究醋甲唑胺局部给药的新剂型显得非常必要。

固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLNs)是以固态的天然或合成的生理相容的高熔点脂质材料为载体，将药物包裹于类脂核中或吸附于纳米粒表面形成粒径为50-1000nm的固体胶粒给药体系。SLNs既具备聚合物纳米粒物理稳定性高、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性的优势，又兼具了脂质体、乳剂毒性低、能大规模生产的优点，可以控制药物释放和具有良好的靶向性等，是一种很有发展前景的药物载体。

壳聚糖（Chitosan，CS），又名脱乙酰甲壳素，可溶性甲壳素，是甲壳素脱去乙酰基的衍生物。它是自然界中存在的唯一荷正电的碱性多糖，具有无毒，良好的生物相容性，低免疫排斥反应，生物粘附性及跨细胞膜转导能力等一系列特性，适合作为缓控释载体的修饰材料。

三、发明内容

发明目的

本发明的目的是提供一种壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒及其制备方法。制得的壳聚糖修饰的固体脂质纳米粒能包载脂溶性的醋甲唑胺，提高眼部生物利用度。这是因为经壳聚糖修饰的固体脂质纳米粒表面荷正电，与带负电的角膜能紧密结合，同时壳聚糖具有渗透促进作用，可以提高醋甲唑胺角膜渗透能力，提高药物的眼部生物利用度，壳聚糖修饰的固体脂质纳米粒具有一定的缓释作用。

技术方案

一种壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒，其特征在于，所述的纳米粒含有醋甲唑胺5mg，脂质材料25~150mg，磷脂25~150mg，壳聚糖5~100mg，非磷脂的表面活性剂50~250mg和助表面活性剂50~250mg；该纳米粒粒径为100~500nm。

所述的脂质材料为C14~C30的脂肪酸或C14~C30脂肪酸脂，包括而不局限于单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、乙酸丁脂、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯中的至少一种。

壳聚糖粘均分子量范围为2000~80000Da。

非磷脂的表面活性剂包括吐温、司盘、卖泽、苄泽、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中至少一种；助表面活性剂包括乙醇、PEG-400、异丙醇和1,2-丙二醇中的至少一种。

所述的壳聚糖修饰的醋甲唑胺固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于由如下步骤实现：

A、取5mg醋甲唑胺，25~150mg脂质材料及25~150mg磷脂溶于70℃乙醇中构成有机相；