[发明专利]一种7,10-甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种7,10-甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ是一种重要的紫杉烷化合物，是制备治疗晚期前列腺癌药物卡巴他赛的重要中间体。在发明专利CN 102285947 A中，技术方案采用以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，通过碱和碘甲烷在低温下反应得到7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。

专利CN 102285947 A提到的反应方程式如下所示：

                                                。

上述反应中需要使用剧毒的碘甲烷和强低温冷却设备，不利于工业生产。有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种7,10-甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法，所述的合成方法克服了现有技术使用剧毒碘甲烷以及高要求冷却设备的缺陷，与现有制备方法相比，具有原料低毒、简单易行的优点。

为实现发明目的，采用如下技术方案：

一种7,10-甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：

（1）13位被硅烷保护基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在碱的作用下，加入氯甲基甲硫醚 (MeSCH₂Cl，化合物2，CAS号：2373-51-5) 后，在反应溶剂中反应得到13位被硅烷保护基保护的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（2）13位被硅烷保护基保护的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在合金和氢气的作用下，在反应溶剂中反应得到13位被硅烷保护基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

。

    所述的步骤1中，所述的R基为三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基。

    所述的步骤1中，所述的碱可为氢化钠，叔丁醇钾，六甲基二胺基硅基锂，二异丙基氨基锂，正丁基锂，叔丁基锂中的一种或多种，优选六甲基二胺基硅基锂、二异丙基氨基锂的一种或两种。

所述的步骤1中，其中13位被硅烷保护基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与氯甲基甲硫醚(化合物2，CAS号：2373-51-5)的摩尔比为1:2-100，优选1:2.4；13位被硅烷保护基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:1-100，优选1:1.2；

所述的步骤1中，反应溶剂为乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，优选四氢呋喃。

    所述的步骤1中，反应温度为-78℃~40℃，反应时间为16h。

    所述的步骤2中， 13位被硅烷保护基保护的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与的合金的摩尔比为1:1-500；优选13位被硅烷保护基保护的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与的合金的摩尔比为1:1-200，更优选13位被硅烷保护基保护的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与的合金的摩尔比为1:100。

    所述的步骤2中，氢气压力为0.1MPa至10MPa；反应温度为25℃-150℃，反应时间为12h；优选氢气压力为1MPa；反应温度为60℃-100℃。

    所述的步骤2中，所述的合金为雷尼镍RTH-2110、RTH-2124、RTH-2146、RTH-2161、RTH-3110、RTH-3124、RTH-3146、RTH-3161、RTH-4110或RTH-5110中的一种或多种，优选雷尼镍RTH-3110。

    所述的步骤2中，反应溶剂为甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或甲苯中的一种或多种，优选乙醇。

    作为本发明的一种最佳实施方式，所述的合成方法包括如下步骤：

（1）将2.12 mmol 7,10-羟基-13-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ溶于21mL四氢呋喃中，冲氮气保护，降温至-78℃，滴加2.5mL六甲基二硅基胺基锂的THF溶液，搅拌半小时，再加入5.09mmol 氯甲基甲硫醚(化合物2，CAS号：2373-51-5)，反应自然升温至室温，反应搅拌16小时后，向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯萃取后，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后柱层析得7,10-甲硫醚基-13-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；