[发明专利]川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物，具有如下结构通式：

其中R为氢、羟基、卤素原子取代基或甲氧基中的一种或多种组合，R′为-H、-CH₃或-C₂H₅。

2.根据权利要求1所述的川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物，其特征是，R选自-H，-OH，-Cl，-Br，-OCH₃；R′选自-H或-C₂H₅。

3.权利要求1所述的川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物的制备方法，其特征是，包括步骤如下：

（1）取川芎嗪溶于水中，30-40°C条件下搅拌缓慢加入KMnO₄的水溶液，反应10-30h，TLC监测反应完全后，向反应液中加入亚硫酸氢钠饱和水溶液至高锰酸钾紫红色完全褪去，过滤混合液，滤渣用热水清洗，合并滤液，浓盐酸调解pH=2-3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸；

（2）取3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸溶于无水二氯甲烷，冰浴条件下加入草酰氯，搅拌反应0.5-1h，TLC监测至反应完全后，减压蒸除剩余溶剂和草酰氯，得到3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰氯；

（3）将取代苯甲醛溶于吡啶，加入丙二酸和哌啶，于120°C下反应1-2h，TLC监测反应完毕后，蒸除吡啶，残余物加水溶解，以HCl调pH为2-3，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，过滤，蒸除溶剂，得取代肉桂酸；

（4）取步骤（2）的3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰氯溶于无水二氯甲烷中，室温搅拌下加入取代肉桂酸、三乙胺，20-30°C反应0.5-1h，TLC监测反应完全后，蒸除剩余溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，分别用水、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得粗品，经快速柱分离，乙醇重结晶得纯品川芎嗪甲酰氧基肉桂酸；

（5）取川芎嗪甲酰氧基肉桂酸溶于乙醇溶液中，冰浴条件下逐滴加入氯化亚砜，反应液加热回流24h，TLC监测至反应完全，蒸除剩余溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，分别用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层由无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，快速柱分离，正己烷重结晶得产品。

4.根据权利要求3所述的川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物的制备方法，其特征是，步骤（1）所述的川芎嗪与KMnO₄的摩尔比为1:1~4，川芎嗪与水的质量/体积比为1：25，g/mL。

5.根据权利要求3所述的川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物的制备方法，其特征是，步骤（2）中3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸与草酰氯的摩尔比为1:1~2，3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸与无水二氯甲烷的质量/体积比为1:25，g/mL。

6.根据权利要求3所述的川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物的制备方法，其特征是，步骤（3）中取代苯甲醛、丙二酸和哌啶的摩尔比为1:1:0.1，取代苯甲醛与吡啶的质量/体积比为1:25，g/mL。

7.根据权利要求3所述的川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物的制备方法，其特征是，步骤（4）中3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰氯、取代肉桂酸、三乙胺的摩尔比为1:1:3，3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰氯与无水二氯甲烷的质量/体积比为1:25-30，g/mL。

8.根据权利要求3所述的川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物的制备方法，其特征是，步骤（5）中川芎嗪甲酰氧基肉桂酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2，川芎嗪甲酰氧基肉桂酸与乙醇的质量/体积比为1:30，g/mL。

9.权利要求1所述的川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物在制备抗血小板聚集药物或血管内皮细胞保护药物中的应用。