[发明专利]药物组合物

说明书

本申请是国际申请日为2007年08月09日的申请号为200780037942.5的中国发明专利申请“药物组合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有优异稳定性和溶出特性的固体药物组合物，其包含低粘度粘合剂。

背景技术

当然药物产品需要具有有效性和安全性。为了确保药物产品的有效性和安全性，不仅药效成分本身的有效性和安全性，而且来自制备药剂方面的性质，比如药效成分在制剂中的稳定性、药物从制剂中的溶出特性等都是非常重要的。例如，即使制剂在刚制备后满足一定水平的质量，如果在制剂中的药效成分随时间分解，那么根据药物产品的有效性和安全性该制剂是有问题的。对于药物从制剂中的溶出特性，当药物从制剂中溶出太慢时，该药物在血液中可能不能达到有效浓度且可能不能实现所期望的效果。相反，当药物从制剂中的溶出太快时，该药物在血液中的浓度可能快速增加且副作用的风险也可能增加。

对于提高药效成分在制剂中的稳定性的方法，加入低熔点油脂状物质是已知的。例如，具有很强血管紧张素II受体拮抗作用且用于治疗高血压等的治疗药物的式(I)所示化合物(例如,苯并咪唑-7-甲酸衍生物等)，当为单个固体化合物时，是对于温度、湿度、热等稳定的结晶化合物。然而，由于制作过程中制粒或加压成形时施加的压力、摩擦、加热等，经常导致晶体的变形，且随时间的推移含量下降加快。已知制剂随时间分解能够通过加入低熔点油脂状物质抑制(专利文献1：JP-A-5-194218)。

另一方面，在药物产品领域，许多制剂含有相同的药效成分，而药物含量不同，这些制剂通常用于根据疾病的严重度等控制剂量。在这种情况中，为了表现出与含量相当的效果且确保安全性，药物从制剂中的溶出速率需要保持恒定而与药物含量无关。然而，已知当片的规模增加时，由于片重增加，则片剂的崩解度降低，且药物的溶出特性降低。由于药物从固体剂型中的溶出与固体剂型的崩解度有关，因此作为提高药物从固体制剂中溶出特性的方法，通常改变崩解剂的种类和加入方法。

发明内容

当加入低熔点油脂状物质以提高药效成分在固体剂型中的稳定性时，固体制剂的崩解度降低，药物从固体制剂中的溶出特性明显降低。尤其是，当固体制剂中药效成分增加时，药物溶出特性明显降低。而本发明人研究了多种崩解剂及其加入方法，但不能提高溶出速度。

解决问题的方法

因此，为了提高含有低熔点油脂状物质的固体制剂的药物溶出特性，本发明人经过潜心研究，结果发现通过向制剂中加入低粘度粘合剂，可以意想不到的改善药物从固体制剂中的溶出特性，由此完成了本发明。

因此，本发明涉及

(1)固体药物组合物，其含有药效成分、低熔点油脂状物质和低粘度粘合剂；

(2)前述(1)的组合物，其中所述药效成分为结晶性的难溶性化合物；

(3)前述(2)的组合物，其中所述结晶性的难溶性化合物的熔点为约75℃～约250℃，且药物在水中的溶解度为约1g/L以下；

(4)前述(2)的组合物，其中所述结晶性的难溶性化合物为式(I)所示化合物或其盐(下文有时也简写为化合物(I))：

其中环W为任选被取代的含氮杂环残基；R³为能够形成阴离子的基团或能够转化成阴离子的基团；X表示亚苯基和苯基直接相连或者通过原子链为2以下的间隔基相连；并且n是整数1或2；

(5)前述（4）的组合物，其中式(I)所示化合物或其盐为2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(下文有时也简写为化合物A)；

(6)前述（1）的组合物，其中所述低熔点油脂状物质的熔点为20℃～90℃；

(7)前述（1）的组合物，其中所述低粘度粘合剂为低粘度纤维素衍生物；

(8)前述（7）的组合物，其中所述纤维素衍生物为羟丙基纤维素；

(9)前述（1）的组合物，其中所述低粘度粘合剂为羟丙基纤维素，其粘度为约1～约4mPa·s；

(10)前述（1）的组合物，其为片剂；

(11)改善药效成分由固体药物组合物中溶出的方法，所述固体药物组合物包含药效成分和低熔点油脂状物质,该方法包括使用低粘度粘合剂；等。

附图说明

图1为表示实施例和参考例的溶出率的图。

图2为表示实施例和参考例的溶出率的图。