[发明专利]联苯基和萘基-苯基异羟肟酸衍生物

说明书

本申请是申请日为2006年5月31日、申请号为200680021008.X、发明名称为“联苯基和萘基-苯基异羟肟酸衍生物”的发明专利申请的分案申请。 

发明领域

本发明涉及具有抗肿瘤和抗血管生成活性的带有异羟肟基团的联苯基和苯基-萘基化合物。 

发明背景 

已经报道了与本文所述化合物类别在结构上有关的几种化合物的抗增殖和抗血管生成活性。 

据报道，(6-[3′-(1-金刚烷基)-4′-羟基苯基]1-2-萘甲酸(AHPN)也称作CD437)(Cancer Reasearch，2002；62(8)，2430-6；Blood，2000；95，2672-82；Leukemia，1999，13，739-49；Cancer Letters，1999，137，217-2)对视黄酸受体-γ(RAR-γ)是选择性的，会抑制乳腺癌、黑素瘤和子宫颈癌细胞系的细胞生长和诱导其凋亡，包括那些全反式-维甲酸-(ATRA-)抗性的癌细胞系，其机理不依赖于受体结合(WO9703682；J.Med.Chem.1995，38，4993-5006)。 

另外，有些与该类化合物有关的化合物，例如TAC-101(Clin.Cancer Res.1999，5，2304-10)或衍生物例如RE-80，AM-580或Am-80(Eur.J.Pharmacol.1993，249，113-6)，已经表现出抗血管生成性质。 

最近，已经描述了新化合物，它们是丙烯酸的联苯基衍生物(Cincinelli R.等，J.Med.Chem.2003，46：909-912和WO03/11808)。更具体地，证实了命名为ST1926的化合物(E-3-(4′-羟基-3′-金刚烷基联苯-4-基)丙烯酸)对一大组人肿瘤细胞具有有效的抗增殖活性。 

据报道，最近开发的CD437类似物之一，化合物(E)-4-[3′-(1-金刚烷基)-4′-羟基苯基]-3-氯肉桂酸(3-C1-AHPC)(Dawson，M.I.等J.Med.Chem.2004，47(14)，3518-3536；WO0348101)，在体外和体 内抑制癌细胞的增殖和诱导其凋亡。 

专利JP10182583公开了一些对癌细胞具有诱导分化作用和可以用作治疗恶性肿瘤、自身免疫病和皮肤病的药物的苯基肉桂基异羟肟酸(phenylcinnamohydroxamic acid)衍生物。 

发明内容

本发明化合物的特征在于存在异羟肟基团，它令人惊奇地赋予化合物显著的抗肿瘤活性。更具体地，本发明化合物出乎意料地对变得抗其它已知抗肿瘤化合物的肿瘤细胞系有活性，所述其它已知抗肿瘤化合物属于相关的化学试剂类别，但是不含有异羟肟基团。 

因此，本发明的主要目的是，提供式(I)的联苯基和苯基-萘基化合物， 

其中： 

●R1选自：H，金刚烷基，Cl； 

●R2选自：OMe，Cl，CN，和(CH₂)_nOH，其中n选自0，1和2；或 

●R2与它连接的环一起，形成亚甲基-或亚乙基-二氧基衍生物； 

●R3选自H和Cl； 

●A是下述二价基团之一：[CH＝CH](反式)，[C≡C]，或与它连接的环一起，形成萘基。 

如前所述，本发明化合物表现出意外的对变得抗其它已知抗肿瘤化合物的肿瘤细胞系的抗肿瘤活性。 

优选地，它们具有小于5、更优选地接近1的抗性指数。抗性指数是在抗性肿瘤细胞系上测得的IC50和在敏感肿瘤细胞系上测得的 IC50之间的比[(对抗性肿瘤细胞系的IC50/对敏感肿瘤细胞系的IC50)]；关于该值的测定，可以参考标题为″生物学研究″的相应部分。 

下面是一些最优选的根据本发明的化合物： 

E-3-(4′-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST2782)； 

E-3-[3′-(1-金刚烷基)-4′-羟基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST2992)； 

6-[3-1-(金刚烷基)-4-羟基苯基]-萘-2-甲酸N-羟基酰胺(ST2142)； 

6-[3-1-(金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-萘-2-甲酸N-羟基酰胺(ST3259)； 

3-[4-(8-金刚烷-1-基-2，3-二氢苯并[1，4]二 英-6-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3081)；