[发明专利]以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成咖啡酸酰胺衍生物的方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及酰胺化合物的合成方法及用途。具体是以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成咖啡酸酰胺衍生物的方法及用途。

背景技术

酚酸类化合物，是指在同一苯环上有若干个酚性羟基的有机酸，酚酸具有广泛的生理活性，咖啡酸及其衍生物是一类重要的酚酸，具有多方面的生物活性，如抗氧化、清除自由基、抗紫外线辐射、抑菌效应中枢兴奋、凝血、解毒以及抗病毒作用，在医药、农药、化妆品原料和食品添加剂等方面有着广泛的用途。咖啡酸及其衍生物的抗菌活性很早就引起人们的注意，农业上将咖啡酸作为天然杀菌剂。咖啡酸及其衍生物是天然的抗氧化剂，其抗氧化活性主要体现为清除自由基、金属离子螯合，抑制脂质过氧化氢酶的形成和低密度脂蛋白的氧化等诸多方面。利用它们的抗氧化性可以预防很多疾病，例如癌症，糖尿病，心血管疾病，老年痴呆症和帕金森氏病等等。咖啡酸的衍生物中天然蜂胶成分咖啡酸苯乙酯具有抗癌功效，是天然抗肿瘤药物研发的明星分子。

酰胺类物质是具有显著杀菌性能的物质之一，自第一个酰胺类杀菌剂萎锈灵于1966年由有利来路公司(现科聚亚公司)成功开发以来，该类化合物作为杀菌剂已有40多年的历史，且一直有结构新颖的品种报道。众多研究结果表明，酰胺类杀菌剂主要是通过影响病原菌的呼吸链电子传递系统从而达到抑制病原菌的生长，最终导致其死亡。

本发明设计并合成了一系列新型咖啡酸酰胺衍生物，并研究其对肺炎球菌、大肠杆菌，绿脓杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌和大肠杆菌抑制作用。结果发现：咖啡酸衍生物中含有二甲基、氯元素的化合物表现出比对照药物更强的杀菌活性。本发明以一种重要的天然药物提取物为原料，合成具有良好的药物活性的衍生物，在制备抑菌作用的药物中得到应用。

发明内容

本发明的目的是提供以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成一系列咖啡酸酰胺衍生物的方法及用途。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

1.十六种咖啡酸酰胺衍生物结构如下：

2.十六种咖啡酸酰胺衍生物的合成方法，操作步骤如下：

步骤一.将咖啡酸溶于乙酸酐中，待完全溶解后，加入吡啶，60℃下搅拌回流36小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末为二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重结晶得到纯品，加入的咖啡酸、乙酸酐和吡啶的量摩尔数之比为1∶10∶0.002。

步骤二.将步骤一得到的白色粉末二乙酰咖啡酸溶于二氯亚砜中，二乙酰咖啡酸∶二氯亚砜的摩尔比为1∶20，在60℃油浴下搅拌回流8小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释得到溶液。

步骤三.在冰浴条件下将磺胺类药物如磺胺甲恶唑、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺氯哒嗪钠、磺胺氯吡嗪钠、磺胺喹恶林钠、磺胺二甲氧嘧啶钠分别加入到步骤二的溶液中，加入吡啶，搅拌24小时后停止反应，加入磺胺类药物和吡啶的量与步骤二得到的二乙酰咖啡酸量的关系是：二乙酰咖啡酸∶磺胺类药物∶吡啶的摩尔数之比为1∶1.2∶0.002。

步骤四.待步骤三反应结束后，减压蒸去溶剂，在反应混合物中加入蒸馏水，蒸馏水的加入量是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1∶150，产物沉淀析出，减压过滤，水洗沉淀，再用四氢呋喃和甲醇按体积比为1∶1的混合溶液对沉淀重结晶得到乙酰咖啡酸衍生物；

或待步骤三反应结束后，减压蒸去溶剂，加入盐酸，盐酸的加入体积与步骤1的咖啡酸重量比为6mL∶3.58g，60℃水浴下搅拌回流3小时后停止反应，减压蒸去溶剂，冷却加入蒸馏水，蒸馏水的加入量是水与反应物咖啡酸衍生物的摩尔数之比为1∶150，沉淀析出，减压抽滤，水洗，取沉淀，再用四氢呋喃和甲醇按体积比为1∶1的混合溶液对沉淀重结晶得到乙酰咖啡酸衍生物。

上述的以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成的咖啡酸酰胺衍生物对肺炎球菌、大肠杆菌，绿脓杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌和大肠杆菌的抑制作用。

上述的以咖啡酸与磺胺类药物为原料合成的咖啡酸酰胺衍生物在制备抑菌作用的药物中作原料应用。

本发明优点：

本发明以一种重要的天然药物提取物为原料提取方法简单易操作提纯率高。合成具有良好的药物活性的衍生物对革兰氏阴性和阳性菌有明显的抑菌作用，可以作为制备抑菌作用的潜在药物。在制备抑菌作用的药物中得到应用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行说明。

实施例1

乙酰咖啡酰磺胺甲恶唑的制备（化合物1）