[发明专利]I型组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抑制肾脏纤维化中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医学领域。具体地说，本发明涉及利用I型组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制肾脏纤维化。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类酶家族，其除去组蛋白的乙酰基以沉默基因转录[1,2]并催化许多非组蛋白蛋白质去乙酰化[3-7]以调节它们的功能。HDAC有四类：I型(HDAC1、2、3和8)；II型(HDAC4、5、6、7、9和10)、III型(SIRT1-7)和IV型(HDAC11)[8]。前两类型的HDAC认为是“经典”HDAC，是目前用于治疗癌症和其它疾病的泛-HDAC抑制剂(即，曲古抑菌素A(TSA)、伏立诺他)的主要靶点[8,9]。

除了肿瘤外，HDAC抑制剂还对一些非恶性疾病显示治疗作用。例如，HDAC抑制剂能有效缓解一些神经退化性疾病[10,11]并减轻心脏[12,13]、肝脏[14,15]和皮肤[16]的组织纤维化。因此，HDAC可以成为治疗慢性肾病(CKD)的新型靶点。然而，HDAC抑制作用介导肾脏纤维化的减弱的分子机理未知。

大多数CKD的发病机理涉及导致肾脏纤维化的血液动力学和炎性过程复杂机制，其特征在于肾脏成纤维细胞的活化和过量胞外基质(ECM)蛋白的累积[27,18]。以前的研究证明许多细胞因子和生长因子是刺激成肌纤维细胞增殖/活化以及诱导ECM产生的强效有丝分裂原[19,20]。这些生长因子和细胞因子通过与其受体结合施加其生物学效应。各种慢性肾病显示几种细胞因子/生长因子受体的表达增加，包括转化生长因子-β受体(TβR)[21]、表皮生长因子受体(EGFR)[22-24]和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)[25]。通过药学或遗传学方法抑制TβR、EGFR和PDGFR能在动物模型中减弱肾脏纤维化[26-30]。这提示这些受体在肾脏纤维发生中起至关重要的作用。

最近的研究表明，HDAC抑制剂能抑制包括EGFR在内的各种蛋白质表达。例如，伏立诺他或TSA通过EGFR mRNA的转录阻遏降低EGFR在肺和结肠直肠癌细胞中的表达[31,32]；抑制HDAC6增强EGFR的内吞作用以及随后通过微管蛋白乙酰化增加的降解[33]。在培养的近曲小管细胞和糖尿病大鼠肾脏中，伏立诺他也显示降低EGFR蛋白和mRNA水平，并减弱细胞增殖[34]。因此，细胞因子/生长因子受体可以是HDAC抑制剂的靶点。

与上述受体相反，外源性肝细胞生长因子激活c-Met缓解了肾脏间质纤维化[35]，从而提示c-Met作为抗纤维化介质的重要作用。

因此，本领域急需能导致TβR、PDGFR和EGFR下调，但同时能维持c-Met水平的治疗方法和药物来治疗肾脏纤维化。

发明内容

本发明的目的是提供能下调促纤维化受体，但不影响拮抗纤维化的受体的药物组合物和治疗方法，从而能治疗肾脏纤维化。

在第一方面，本发明提供I型HDAC抑制剂的用途，所述I型HDAC抑制剂用于制备抑制促纤维化受体的组合物。

在优选的实施方式中，所述组合物是药物组合物。

在另一优选的实施方式中，所述促纤维化受体选自下组：TβRI、EGFR和PDGFR。

在另一优选的实施方式中，所述组合物还抑制Smad-3、STAT3和ERK_1/2途径的活化；和/或所述组合物不影响c-Met的表达或磷酸化。

在另一优选的实施方式中，所述I型HDAC抑制剂是MS-275或其药学上可接受的盐。

在另一优选的实施方式中，所述药物组合物用于抑制肾脏纤维化。

在第二方面，本发明提供I型HDAC抑制剂的用途，所述I型HDAC抑制剂用于制备治疗或预防肾脏纤维化的药物。

在另一优选的实施方式中，所述I型HDAC抑制剂包括MS-275或其药学上可接受的盐。

在另一优选的实施方式中，所述药物还抑制选自下组的一种或多种促肾脏纤维化受体：TβRI、EGFR和PDGFR。

在另一优选的实施方式中，所述药物还抑制Smad-3、STAT3和ERK_1/2途径的活化；和/或所述药物不影响c-Met的表达或磷酸化。

在第三方面，本发明提供I型HDAC抑制剂在抑制TβRI、EGFR和PDGFR中的用途。

在另一优选的实施方式中，所述抑制是非治疗性的和体外的。

在另一优选的实施方式中，所述I型HDAC抑制剂还抑制Smad-3、STAT3和ERK_1/2途径的活化；和/或