[发明专利]P2X7拮抗剂oxATP在制备心肌缺血损伤、高血压/交感神经系统疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物用途发明技术领域，涉及心肌缺血损伤、高血压/交感神经系统疾病药物用途发明。 

背景技术

急性心肌肌缺血通常是由冠状动脉已经或者即将闭塞而引起的心肌需氧和供氧之间的失衡所致。急性冠脉综合征是指急性心肌缺血导致的一系列症状，包括心肌梗死（ST段抬高和压低、Q波型和无Q波型）和不稳定型心绞痛等症状。临床研究发现，切除颈上神经节（superior cervical ganglion，SCG）、星状神经节（stellate ganglion，SG）等交感神经节后可使50-60%冠心病患者的心绞痛症状消失，提示支配心脏的交感神经涉及心肌缺血损伤反应。心脏同时接受心交感神经和心迷走神经的支配，在生理状态下，心迷走神经对心脏的作用占主导地位，比心交感更占优势。在心脏外周信息传递中，心脏感觉传入神经与颈部交感心脏传出节后神经元形成反馈环路，改变交感传出节后神经元的功能。颈部交感神经节不是简单的信号中继站，而是对各种信息具有整合作用。心肌缺血伤害性信号可通过感觉神经的传入信息影响颈部交感神经节细胞的功能，进而加强交感节后神经活动，引起血压升高和心率加快等交感兴奋性增强的反射，进而加重心肌缺血损伤。心交感神经兴奋增强本身也可导致血压升高，引发高血压。

三磷酸腺苷（adenosine 5’-triphophate，ATP），是一种嘌呤类物质，它通过兴奋P2X受体参与神经传递和神经调节。P2受体分有P2X和P2Y受体两大类，P2X受体为配体门控型离子通道受体，P2Y受体为G-蛋白耦联受体。到目前为止，已有七种P2X受体亚型P2X_1-7和八种类型P2Y受体亚型（P2Y_{1, 2, 4, 6, 11-14}）被克隆。心肌缺血发生时，心肌组织以及交感神经末梢（颈上神经节节前、节后纤维）均可通过胞吐或外渗作用释放ATP，使心脏感觉传入神经末梢兴奋，引发胸痛，由此产生的交感传出兴奋性反射常表现为血压升高和交感神经活动增加。心交感兴奋性加强可加重心肌缺血、缺氧使心绞痛加重。酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）是交感神经的标志物。

P2X₇受体由595个氨基酸组成，其前395个氨基酸编码两个跨膜区、一个大的胞外环和N 端，P2X₇受体的胞内C端长于其它成员。P2X₇受体是双功能受体，受刺激持续时间、强度和其他因素影响，产生两种不同反应：P2X₇受体在低浓度激动剂短暂剌激时引起非选择性阳离子内流，几乎无失活；在较高浓度激动剂长时间或反复激活后可形成质膜孔道，分子量达800 Da的大分子和离子可通透，细胞骨架重排，终致细胞死亡。

P2X₇受体涉及多种功能与疾病，与炎性反应密切相关，但颈部交感神经节P2X₇受体是否涉及急性心肌缺血损伤病理过程尚未探明。P2X₇受体拮抗剂是否可对心肌缺血损伤产生保护作用尚不清楚，是否可作用于颈部交感神经节神经细胞P2X₇受体影响心肌缺血引发的交感增强反射对心肌产生保护作用目前尚无文献报道。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供P2X₇受体拮抗剂的第一个新用途，即P2X₇受体拮抗剂在制备预防治疗心肌缺血损伤（急性冠脉综合征等）的药物中的应用。

本发明的第二个目的在于提供P2X₇受体拮抗剂的第二个新用途，即P2X₇受体拮抗剂在制备预防治疗高血压的药物中的应用。

本发明的第三个目的在于提供P2X₇受体拮抗剂的第三个新用途，即P2X₇受体拮抗剂在制备预防治疗交感神经系统疾病的药物中的应用。

P2X₇受体拮抗剂可降低心肌缺血大鼠引起的交感神经反射（血压升高、心率和呼吸加快等），从而减轻或缓解心肌缺血损伤、高血压病变。P2X₇受体拮抗剂在预防治疗心肌缺血损伤（急性冠脉综合征等）、高血压和交感神经病变的作用机理为：阻断P2X₇受体介导的交感兴奋反射传递，产生防治心肌缺血损伤、高血压和交感神经疾病的作用。