[发明专利]醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，特别是涉及一种醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法。

背景技术

醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate）是一种与泼尼松联用的口服药物CYP17抑制剂，由英国癌症研究院和BTG合作开发，通过抑制甾（类）17α-羟化酶/C17-20裂解酶（P450c17）来阻止睾酮生成，用于治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗、呈转移趋势的难治性前列腺癌和其他睾酮相关疾病的患者。

《Organic Preparations and Procedures International》（1997年29卷1期，123-134页）公开了一种醋酸阿比特龙杂质的合成路径，其以(3β)-3-羟基-5-烯-17-甾酮为原料，经还原、取代、取代、酰化4步，反应合成醋酸阿比特龙，其化学反应式如下：

该合成路径中要产生二聚体化合物：3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯等，二聚体化合物的化学式为：

现有的醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备醋酸阿比特龙：在氩气保护下，向一个2L的圆底烧瓶中加入98.0克0.246mol的3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯，加入1.1mL的THF，搅拌溶解后，加入1.73克0.0025mol的Pd（PPh₃）₂Cl₂和43.35克0.295mol的二乙基(3-吡啶基)硼烷，加入500mL饱和碳酸钠溶液，加热至回流4天，冷却至室温，反应放大三倍，即用294.0克0.74mol的3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯，合并反应液，用5L乙醚萃取，用2L水洗涤乙醚层，浓缩至有晶体析出，过滤，滤饼用乙醚重结晶，得到191.1克粗品17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇。

（2）制备醋酸阿比特龙二聚体化合物：向一个500mL的圆底烧瓶中加入36.5克上一步中得到的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇和200mL吡啶，再加75mL醋酸酐，室温搅拌24h。浓缩除去吡啶和醋酸酐，加入500mL乙醚，分别用200mL饱和NaHCO₃溶液洗涤2次，再干燥Na₂CO₃溶液，浓缩，重结晶，过柱纯化，得到醋酸阿比特龙二聚体化合物：3β-乙酰基-16-(3β-乙酰基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯。通过HPLC（High Performance Liquid Chromatography，高效液相色谱法）测得醋酸阿比特龙二聚体化合物的含量占总重量的6.8%，即纯度为6.8%，收率为21.8%。

现有的醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备方法，存在以下缺点：

（1）制备方法复杂，得到的醋酸阿比特龙二聚体化合物纯度和收率都非常低下，纯度仅为6.8%，收率仅为21.8%。

（2）制备过程中使用乙醚，存在安全隐患，也易造成环境污染。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述背景技术的不足，提供一种醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法，制备方法简单，所得醋酸阿比特龙二聚体化合物的纯度高于98%，收率高于80%，且制备过程中使用甲醇和水，能避免使用乙醚，更加安全、环保；采用高效液相色谱法，能够实现检测醋酸阿比特龙二聚体化合物。

本发明提供的醋酸阿比特龙二聚体化合物的制备及检测方法，包括以下步骤：S1、在氮气保护下，将化合物I：3β-羟基-17-碘-雄甾-5,16-二烯、化合物II：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，置于反应器中，加入第一有机溶剂溶解后，往反应器中加入钯催化剂和碱，冷却至室温，过滤，浓缩，加入水，萃取，浓缩，得到化合物III：3β-羟基-16-(3β-羟基雄甾-5,16-二烯-17-基)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯的粗品；其化学反应式如下：

S2、将化合物III的粗品置于反应器中，加入吡啶，再加入乙酰化合物，室温反应完全，浓缩除去吡啶和乙酰化合物，加入水，萃取，浓缩，得到二聚体化合物粗品；加入第二有机溶剂，溶解二聚体化合物粗品，用碱溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，重结晶，得到醋酸阿比特龙二聚体化合物；其化学反应式如下：