[发明专利]miR-7表达抑制剂在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及miR-7表达抑制剂在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用。

背景技术

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是最为经典的自身免疫病，几乎涵盖了整个免疫系统的紊乱，免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成，免疫反应包括固有免疫和适应性免疫，近年研究发现micro RNA（miRNA，微RNA）参与免疫系统的紊乱。

miRNAs是一类20-22个寡核苷酸的非编码RNA，成熟miRNA通过核酸序列互补识别特定靶mRNA的3’UTR区，在转录后水平抑制靶mRNA表达，从而抑制蛋白质的合成，达到调控基因表达的目的。miRNAs广泛存在于从病毒、线虫、植物到动物体内，参与生物体的生长、发育、衰老、凋亡的调控及遗传背景的稳定。2002年，Calin GA等人发现miR-15/miR-16在人慢性淋巴瘤中表达下调，首次将microRNA的研究与人类疾病相联。Satoh M等发现，在冠状动脉心脏病中，let-7i的表达与TLR-4信号相关。在造血干细胞向免疫细胞分化的不同阶段，miRNA表达会发生相应的变化，Monticelli S在对小鼠的造血系统研究中发现，T细胞成熟过程中miR-150表达水平明显升高，但是在进一步向Th1、Th2亚群分化时它的表达水平迅速下降。脾脏来源的成熟B细胞中可以检测到miR-150表达明显上调，而在骨髓来源的pro-B细胞中并无上调。miR-181a在T细胞分化早期双阴性期表达水平较高，而在双阳性期及以后时期其水平又明显下降。miR-223可抑制粒细胞的扩增及活化，miR-223缺陷的粒细胞表现出更强的氧化耐受和杀伤白色念珠菌的能力。有研究发现与正常小鼠相比，bic/miR-155^-/-小鼠体内出现胶原沉积、抗体滴度低、T细胞反应水平低等近似人自身免疫病表现。在人树突状细胞，敲除miR-155后IL-1β等前炎分子的表达增加。巨噬细胞中miR-155的生成依赖TLR信号并能抑制DNA损害诱导的凋亡。miR-17-92簇参与胸腺阴性选择过程，并可通过抑制BIM和PTEN表达延长T细胞存活期。miR-326通过作用于其靶基因ETS1促进Th17细胞分化。Dai等通过芯片技术分析了SLE及正常人PBMC中miRNA表达谱差异，发现16个SLE相关miRNA。Tang等应用Taqman PCR方法检测了156个成熟miRNAs在SLE和正常对照组间的表达差异，发现包括miR-146a在内的42个miRNAs在SLE患者中存在表达差异，并发现miR-146a通过作用于Ⅰ型干扰素通路调节SLE的病理过程。

目前关于miR-146a与SLE的发病机制已有相关研究，然而对miR-7的研究主要在肿瘤方面，Lu ZJ发现在神经胶质瘤细胞系中，过表达Mir-7能够抑制肿瘤细胞迁移并抑制肿瘤生成。在神经母细胞瘤分化，皮质发育和胚胎干细胞分化中，miR-7和miR-214特异表达，并控制突起的生长。在胃炎和胃部肿瘤中，miR-7表达量下调,并且与炎症负相关,提示其具有肿瘤抑制作用，在胃癌细胞中转染Mir-7能够抑制细胞增殖和集落形成。在肝细胞癌中，过表达miR-7能够抑制肝癌细胞生长和转移，这一作用是通过Mir-7作用于PI3K/AKT通路实现的。但是，也有研究表示miR-7促进了肿瘤的形成，比如在肺癌中,EGFR能够通过Ras/ERK/Myc通路，促进Mir-7表达。在肺中异常的miR-7表达能促进肿瘤细胞生长，并且使裸鼠的致死率显著提高。另一方面，在内分泌系统中，发现Mir-7在胰岛高表达，在胚胎发育早期，利用反义序列抑制miR-7能够抑制出生后胰岛素的生成量，减少beta细胞的数量和葡萄糖的耐受水平。miR-7还参与了蛋白合成，在工程细胞CHO细胞中过表达Mir-7会抑制细胞生长。Doxakis E发现Alpha-突触核蛋白的表达会受到Mir-7与miR-153的负调控。然而，miR-7在自身免疫病特别是SLE的发病中的作用尚无研究。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供miR-7表达抑制剂在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用。

其中，所述的所述的miR-7表达抑制剂优选为miR-7反义单链寡核苷酸和/或miR-7-sponge。

本发明中，miR-7的登录号为MIMAT0000252（http://www.miRbase.org）。miR-7的前体为miR-7-1，登录号为MI0000263（http://www.miRbase.org）。