[发明专利]一种L（-）-肉碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种维生素B的制备方法，尤其是涉及一种L（-）-肉碱的制备方法。

背景技术

L（-）-肉碱，又称维生素BT，也作为一种氨基酸的内盐，是一种具有广泛生理活性的化合物，最基本的功能是运载长链脂肪酸，通过线粒体内膜进入线粒体基质，进行β-氧化，从而产生能量。肌肉细胞特别是心脏肌肉细胞就依靠着这种作用机制，获得能量。因而它与心肌代谢的密切关系，被认为是人体所必需的营养物质。

L（-）-肉碱主要用于治疗慢性肾功能衰竭、心肌病、冠心病和有机酸血症等，还可以作为慢性肝病的辅助治疗药物。此外，它对于内毒素血症和肝脏损伤也有一定的保护作用，并且作为营养添加剂和饲料添加剂也有广泛的应用。

目前，L（-）-肉碱的化学合成制备方法主要制备方法如下：一类是现在采用较多的制备方法，如文章《L-肉毒碱的合成》（《中国医药工业杂志》，1992，50,23-25）中介绍的采用环氧氯丙烷为起始原料，先制备L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物，再通过氢化，水解制得L（-）-肉碱，但是该方法中使用了剧毒的化学品氰化物，对生产的安全性和剧毒品管理等方面提出了较为苛刻的高要求，并且各中间体经过多次重结晶，总收率较低，因而相对成本也较高。

另一类有通过γ-氯乙酰乙酸乙酯不对称催化氢化或者3-溴丙烯不对称双羟基化等方法制备，但这一类方法步骤较多，并且收率和产品质量较差，基本不具有市场竞争力。

发明内容

本发明是提供一种L（-）-肉碱的制备方法，其主要是解决现有技术所存在的使用了剧毒的化学品氰化物，对生产的安全性和剧毒品管理等方面提出了较为苛刻的高要求，总收率较低，成本较高，并且产品质量较差等的技术问题。

本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：

本发明的一种L（-）-肉碱的制备方法，其特征在于所述的L（-）-肉碱按照如下步骤获得：

              （Ⅵ）                     （Ⅲ）                 

                  （Ⅱ）                    （Ⅰ）   

A．化合物（Ⅲ）的制备：

在反应器中加入L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物（Ⅵ）1重量份，二氯甲烷3-5重量份和对甲基苯磺酸0.01-0.02重量份，搅拌均匀后再加入3,4-2H-二氢吡喃0.50-0.60重量份，加毕后升温至回流反应，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂和未反应的3,4-2H-二氢吡喃，得到的产物为化合物（Ⅲ），该中间体不需要进一步纯化可直接用于下一步反应中；

B．格式试剂（Ⅱ）的制备：

在反应器中加入镁条0.088-0.098重量份，无水四氢呋喃1-2重量份和单质碘0.001-0.002重量份，加热至回流反应，滴加化合物（Ⅲ）1重量份和无水四氢呋喃3-4重量份，引发反应后调节加热装置使混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，制备好的格式试剂（Ⅱ）放在瓶中待用；

C．L（-）-肉碱（Ⅰ）的制备：

将上述制备好的格式试剂（Ⅱ）冷却，再在搅拌下通过导气管通入干燥的二氧化碳气体，直至反应完全，混合物再次冷却，并且增大通气速率，温度也不再上升，反应结束后加入稀盐酸3-5重量份进行淬灭反应，升温搅拌，然后加入氢氧化钠水溶液调节pH为1.5-2.5，蒸馏除去溶剂，残余物加入乙醇1-2重量份，再升温搅拌，趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液与洗液，蒸馏除去溶剂乙醇，残余固体为L（-）-肉碱粗品，再向粗品中加入水2-3重量份，全部溶解后用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂柱去除氯离子，过柱液浓缩，得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体，即为L（-）-肉碱（Ⅰ）精品。

作为优选，所述的步骤A中回流反应的时间为2-4小时。

作为优选，所述的步骤B中镁屑基本反应完全的时间为4-6小时。

作为优选，所述的步骤C中将格式试剂（Ⅱ）冷却至-12--10℃。

作为优选，所述的步骤C中通入二氧化碳气体反应后，混合物再次冷却至-12--10℃。

作为优选，所述的步骤C中稀盐酸的浓度为15%，氢氧化钠水溶液的浓度为10%。

作为优选，所述的步骤C中淬灭反应后升温至50℃，搅拌4小时。

作为优选，所述的步骤C中加入乙醇后升温至50℃，搅拌10分钟。