[发明专利]一种高纯度碘普罗胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高纯度碘普罗胺的制备方法，更具体地说，涉及通过引入式(19)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二乙酰氧基-N-甲基丙基)-(2，3-二乙酰氧基丙基)]二酰胺作为中间体的碘普罗胺的制备方法。

[式19]

根据本发明，可以通过简单地结晶式(19)的中间体，很容易除去在碘普罗胺的制备过程中产生的一系列副产物，而不需要进行大量的重结晶，就能得到高收率和高纯度的碘普罗胺。

背景技术

碘普罗胺(Iopromide)是由德国先灵公司最先研发的非离子型含碘造影剂，化学名称：N，N＇-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-N＇-甲基苯基-1，3-甲酰胺，结构式为：

式(1)

式(1)的碘普罗胺已经广泛地用于X-射线的造影剂，碘普罗胺的制备方法公开在美国专利US4364921、PCT专利WO2009134030以及中国专利CN102351735中。

美国专利US4364921公开了三种碘普罗胺的制备方法。其反应步骤如下：

[反应路线1]

根据上述反应路线1，式(1)的碘普罗胺是通过如下步骤制备的：在N，N二甲基甲酰胺溶剂中，式(2)的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯与甲氧基乙酰氯反应，生成式(3)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯；再在碱性物质下，在N，N二甲基甲酰胺溶剂中，使式(3)化合物依次与3-氨基-1，2-丙二醇和3-甲氨基-1，2-丙二醇反应得到碘普罗胺。

然而，经由上述反应路线中，通过式(2)的化合物与甲氧基乙酰氯反应制备式(3)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯过程中，很容易产生大量的极性较大的副产物，同时在经式(3)的化合物依次与3-氨基-1，2-丙二醇和3-甲氨基-1，2-丙二醇反应中，由于两个酰氯的存在，也会导致一些副产物，并且这些副产物很难去除，如式(5)化合物5-甲氧基乙酰氨基-N，N＇-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。

[反应路线2]

因此，为获得纯度较高的碘普罗胺，应当不可避免的产生式(5)的副产物。在根据反应路线1的方法中，虽然可以通过大量的溶剂进行纯化来除去式(5)的副产物。然而，进行大量的纯化步骤，最终导致反应路线1会存在收率较低，后处理繁琐等一系列的问题。

在美国专利US4364921中公开的其它两种方法是基本上相同构思下的方法，如反应路线3和4中所示。

[反应路线3]

[反应路线4]

在上述反应路线3和4中，作为原料的式(7)的5-硝基间苯二甲酸单甲酯依次与3-氨基-1，2-丙二醇和3-甲氨基-1，2-丙二醇反应。这些方法中，存在防止式(6)的化合物的优点，式(6)的化合物是一种可以经由与反应路线1和2类似的途径，通过进一步加入3-甲氨基-1，2-丙二醇形成的副产物，整个反应繁琐，处理困难，同时在还原硝基时要使用氢气还原，大大降低了反应的的安全性，不适宜大规模生产。

[式6]

这些方法需要许多步骤来改良待反应的官能团以及需要过滤和干燥等步骤；纯化几乎每一步反应中间体，因此，与反应路线1的制备方法类似，它们反应产率较低，反应路线较长，后处理繁琐，很难进行工业化生产。

美国药典(USP)和欧洲药典(EP)对碘普罗胺均制定了严格的质量控制标准及方法，对相关杂质进行了控制，如USP 35和EP7.5版，分别对碘普罗胺原料的杂质A、杂质B及杂质C、杂质D、杂质E、杂质F和未知杂质等进行了控制，而按照上述技术目前未能达到如USP、EP的原料标准要求，因此，涉及有关碘普罗胺的合成方法的上述难题，需要通过改进合成方法和路线，来有效的除去碘普罗胺的副产物，并且得到高产率高纯度的碘普罗胺。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有的制备碘普罗胺的诸多方法存在的缺点，通过引入中间体，提供更合理、产率和纯度更高的碘普罗胺的合成方法。

技术手段

本发明提供一种碘普罗胺的制备方法，该方法使用式(19)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二乙酰氧基-N-甲基丙基)-(2，3-二乙酰氧基丙基)]二酰胺作为中间体。

[式(19)]