[发明专利]一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种原料药的制备方法。

背景技术

盐酸阿那格雷是由Roberts pHarmaceuticals公司开发,1997年获准在美国上市用于特发性血小板增多症及真性红细胞增多症并发血小板增多。但对于由其他骨髓增殖性疾病如骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征伴随血小板增高亦可应用。其分子结构下图所示：

英文名：Agrylin

中文名：盐酸阿那格雷

商品名：安归宁

关于盐酸阿那格雷的合成，国内外文献报道主要有两种合成方法，方法一是以间氯苯胺为起始原料，经环合、氯化、还原等方法合成目标产物盐酸阿那格雷，具体合成路线如下:

该合成路线较长，并且产生较多的杂质，产品难纯化，致使该合成路线成本高，难以进行工业化生产。

方法二对盐酸阿那格雷的合成方法进行了改进，具体合成路线如下:

该合成方法仍以间氯苯胺为原料，而间氯苯胺价格昂贵，虽然总收率由8.3%提高到10%，但由于该条合成路线步骤较长，仍不适于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有盐酸阿那格雷合成路线较长，并且产生较多的杂质，产品难纯化以及成本高的问题，而提供一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法。

本发明的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法是按照以下步骤进行的：

1）2，3-二氯-6-硝基苯腈的制备

一、将2，3-二氯苯腈与二氯甲烷按质量体积比为1g:8mL的比例混合均匀，得溶液A；在10℃~15℃温度下向溶液A中加入混酸,然后在20℃~25℃温度下反应，反应过程中采用TLC跟踪，当测得反应体系中无2，3-二氯苯腈时，即完成反应，得反应混合液；其中，所述的混酸是由质量百分含量为65%~70%的HNO₃溶液和质量百分含量为98%的H₂SO₄溶液按体积比为1：1的比例混合而成；

二、将步骤一得到的反应混合液与0℃~4℃的水按体积比为1：5的比例混合均匀，搅拌后分为两层，收集下层溶液，同时将上层溶液用二氯甲烷进行萃取，将萃取液与收集的下层溶液合并后，用去离子水洗至pH为7.0，得初提液；其中，所述的水为去离子水，上层溶液与二氯甲烷的体积比为1：1；

三、将步骤二得到的初提液用无水Na₂SO₄干燥后，在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥去除二氯甲烷，得2，3-二氯-6-硝基苯腈；

2）N-（2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐的制备

四、将步骤1）得到的2，3-二氯-6-硝基苯腈与四氢呋喃按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，得混合液B；

五、在氮气保护、室温条件下，将硼氢化钠与混合液B按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，然后冷却至0℃~5℃，得混合液C；

六、在搅拌条件下，向混合液C中加入质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液，然后加热至60℃~70℃，回流6h，得反应液；其中，混合液C与质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液的体积比为3：1；

七、将步骤六得到的反应液放入0℃~4℃的水浴中，冷却反应液至10℃~15℃后，向反应液中加入蒸馏水，再向反应液中加入浓盐酸溶液，搅拌反应12~20h，然后在真空度为0.08MPa，温度30℃~40℃的条件下，减压干燥1~3h，收集固液混合物；其中，反应液与蒸馏水的体积比1：2~4，反应液与浓盐酸溶液的体积比1：1~3；

八、将步骤七得到的固液混合物过滤后，得到滤液A和滤饼，将滤饼用二氯甲烷洗涤，得到洗涤液；将滤液A用二氯甲烷进行萃取，收集上层溶液，并用质量百分含量为40%的氢氧化钠溶液调节收集的上层溶液pH至8，得到萃取液初提物，然后再用二氯甲烷对萃取液初提物进行萃取，得到萃取液A；将洗涤液与萃取液A合并后，得合并液A；用洗涤剂清洗合并液A，然后采用无水Na₂SO₄干燥1~2h后进行过滤，收集滤液在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥，得到油状物；其中，滤液A与二氯甲烷的体积比为5：1，萃取液初提物与二氯甲烷的体积比为1：1，洗涤剂为蒸馏水和饱和氯化钠溶液按体积比为1:1混合而成；