[发明专利]10-甲氧基亚氨基芪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，尤其涉及以亚氨基芪-5-甲酰卤或其混合物为原料的10-甲氧基亚氨基芪的制备方法。

背景技术

10-甲氧基亚氨基芪，分子式为C15H13NO，分子量为223.2，外观为亮黄色结晶性固体；其结构式为：

                                                 

它是抗癫痫药物奥卡西平及卡马西平重要的中间体，目前其合成方法主要有以下几种办法：

1、GB943277描述了一种10-甲氧基亚氨基芪的合成方法，其路线如下

 

此方法中，原料Ⅲ与碱金属氢氧化物反应得到Ⅱ，然后再与碱金属链烷酸盐反应得到Ⅰ，第一步反应时间需要14小时，第二步反应需要18小时，但其收率低，收率≤65%，产品质量差，纯度≤98%。

2、WO2005096709描述了10-甲氧基亚氨基芪的另外一种制备方法，路线如下，

 

该方法使用甲醇钠与Ⅳ反应生成Ⅰ，反应时间16小时，本公司实验人员在规定的时间内未能得到令人满意的结果，生成大量的二聚体杂质，导致得不到高品质的Ⅰ，粗品纯度只有70～80%。

3、CN101423496对上述两种方法进行了改进，采用碱金属氢氧化物或者碱金属醇盐在混合溶剂中反应，缩短了反应时间，提高了产率；但该方法相比于前面两种方法，并不能得到高纯度的Ⅰ，产品纯度≤97%；路线如下，

 

以上几种方法都存在产物纯度不高的问题，但是现在由于原料药要求的提高，对关键中间体的质量要求也越来越高，迫切需要开发一种制备10-甲氧基亚氨基芪高纯度的方法。

发明内容

针对上述缺点，本发明目的在于提供一种能提高10-甲氧基亚氨基芪纯度的10-甲氧基亚氨基芪的制备方法。

本发明的技术内容如下：一种10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，其步骤如下：

(1)、取甲醇然后加入亚氨基芪-5-甲酰卤或亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物，搅拌均匀并逐渐升温至回流，然后滴加碱金属醇盐溶液，滴加完毕后由HPLC检测反应完全，将反应液逐渐冷却至0～10℃，得亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体，过滤出亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体并用纯水洗涤2～5次后烘干备用；其中亚氨基芪-5-甲酰卤为亚氨基芪-5-甲酰氯、亚氨基芪-5-甲酰溴、亚氨基芪-5-甲酰氟或亚氨基芪-5-甲酰碘，甲醇与亚氨基芪-5-甲酰卤的重量比为1：1～3：1；亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物为亚氨基芪-5-甲酰氯或/和亚氨基芪-5-甲酰溴或/和亚氨基芪-5-甲酰氟或/和亚氨基芪-5-甲酰碘的混合物，甲醇与亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物的重量比为1：1～3：1；碱金属醇盐溶液为甲醇钠溶液或甲醇钾溶液，碱金属醇盐溶液的重量浓度为10～50%，碱金属醇盐溶液的加入量为亚氨基芪-5-甲酰卤或亚氨基芪-5-甲酰卤的混合物的重量的0.5～2倍；

(2)、再取甲醇，然后加入步骤(1)中制得的亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体和二溴海因后搅拌，并使溶液温度保持在-5～5℃，HPLC检测反应完全后过滤出固体，用-5～5℃的甲醇洗涤2～5次后烘干得10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体备用；其中甲醇与亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为1.6：1～4：1，二溴海因与亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为0.3：1～1.5：1；

(3)、取甲苯然后加入三乙胺和步骤(2)中制得的10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯，搅拌后逐渐升温至回流，HPLC跟踪反应完毕，然后过滤，将滤液冷却至0～10℃，析出白色的10-甲氧基亚氨基芪-5-甲酸甲酯固体，然后用甲苯洗涤1～3次后烘干备用；甲苯与10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为2.4：1～8：1；三乙胺与10-甲氧基-11-溴-10,11-二氢亚氨基芪-5-甲酸甲酯的重量比为0.3：1～1.5：1；