[发明专利]一种氮杂糖并噻嗪烷酮衍生物及合成方法和其在药物制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及氮杂糖衍生物化合物及其合成方法和其药物制剂中的应用，具体地说是涉及氮杂糖并噻嗪烷酮及其合成方法和其在药物制剂中的应用。

背景技术

艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS), 是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)感染所致。目前用来治疗艾滋病的药物主要有3类：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂。由于艾滋病病毒具有极强的迅速变异能力，病人服用某种抗HIV病毒药物后不久就会产生耐药性。为此临床医师常常将三种以上的不同抗HIV病毒药物进行联合用药。即使如此，病人仍会产生顽固的耐药性，因而临床需要大量的新的抗HIV病毒药物不断问世。

近年来，氮杂糖类衍生物通过抑制糖苷酶或糖基转移酶的活性，起到抗肿瘤、抗病毒作用而成为人们研究的热点。如双环氮杂糖苦马豆素（Swainsonine, SW）、精氨栗碱（Castanospermine，CAS）等在体外和动物模型中都表现良好的抗病毒活性（Asano, N. Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 471-484; Greimel, P., et al., Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 513-523.）因此，人们对该类双环氮杂糖结构改造以及构效关系研究做了大量工作。但目前大部分的研究多集中在氮杂糖的杂环上，其改造主要为只含氮原子的吡咯、吡啶、咪唑、三唑、四唑，以及含氧原子的噁唑（嗪），而含有硫原子的噻嗪则鲜有报道。因而，设计合成含有硫原子的三环氮杂糖，对寻求更多具有抗HIV病毒活性的化合物，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的就是要提供一类氮杂糖并噻嗪烷酮衍生物，同时提供一种该类衍生物的合成方法以及该类衍生物在制备抗HIV病毒药物制剂中的应用，以其为临床治疗艾滋病提供更多的药物选择。

本发明的目的是这样实现的：

本发明提供了一种氮杂糖并噻嗪烷酮衍生物，

其化学通式如（Ⅰ）所示：

其中R为氢原子或三苯甲基；X为次甲基或氮原子；P同为异丙亚基。

以上化学通式如（Ⅰ）所示的氮杂糖并噻嗪烷酮衍生物可作为中间体原料，用于合成具有抗HIV病毒活性的化合物，继而在制备抗HIV病毒药物制剂中得到应用。

本发明所提供的氮杂糖并噻嗪烷酮衍生物，当糖环不同位置的P均为氢原子时，其化学通式如（Ⅱ）所示：

其中X为次甲基或氮原子。

上述化合物中更为优选的是以下一对非对应异构体，即：

试验表明上述化合物具有良好的抗HIV病毒活性，故可以在制备抗HIV病毒药物制剂中得以应用。

本发明化合物与药理允许使用的载体均匀混合，按照常规的制剂方法可以制备成用于抗HIV病毒的各种形式的药物制剂。

如本发明化合物为活性成份，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等组分组合制备成口服液体制剂；与赋形剂（乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖））、崩解剂（淀粉）、润滑剂（硬脂酸、滑石粉）、粘合剂（明胶、聚乙烯醇）等组分组合制备成片剂或胶囊剂。

本发明作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。

本发明在用于临床时可参考的有效剂量是 10～20 mg/人/日，每日 2～3 次。医师也可依据患者个体差异，拟定服用剂量。

由此，本申请人完成了该化合物在制备抗HIV病毒药物制剂的用途发明。

本发明同时提供了一种氮杂糖并噻嗪烷酮衍生物的合成制备方法，该方法以部分保护的叠氮基糖为起始原料，经Staudinger反应把叠氮基转换成氮杂Wittig试剂，然后打开糖环，游离出来的醛基与氮杂Wittig试剂反应生成环亚胺，再与巯基乙酸成环得到部分羟基保护的双环产物，最终经保护基脱除得到目标产物，其反应通式如下：

该方法包括以下步骤:

a、以叠氮基糖为起始原料，在甲苯溶剂中，按照摩尔比1：1～5，加入三苯基膦，搅拌溶解；

b、微波辐射或油浴搅拌，按照摩尔比1：1～5，加入巯基水杨酸或巯基烟酸反应，调pH6.5—7.5，萃取，得到化学通式如（I）所示化合物；