[发明专利]环丙基硼酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种环丙基硼酸的制备方法。

背景技术

环丙基基团常用来做新药的结构设计，在目前引入环丙基基团的方法中，Suzuki偶联反应是比较理想的引入环丙基基团的方法。Suzuki偶联反应是在零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联的反应。该反应在有机合成中的用途很广，具强的底物适应性及官能团容忍性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。Suzuki偶联反应的其中一个反应原料就是硼酸化合物。环丙基硼酸主要应用在药物合成中，在杂环和芳香环上由Suzuki偶联反应引入非取代的环丙基基团。在已有的文献中，环丙基硼酸的制备方法主要有以下3种：

(1)Wallace，D.J.；Tetrahedron Letters 43(2002)6987-6990中，合成路线如下：

直接用环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，加入1.2～1.4倍当量的冷却到-70℃的硼酸三甲酯中，缓慢升至室温反应6小时，加入盐酸水溶液淬灭反应后，常规萃取处理得到环丙基硼酸粗品，经过二氯甲烷重结晶后得到产品，收率为56％左右。

(2)中国发明专利CN101440100B公开了一中合成环丙基硼酸的方法，其合成路线如下：

在-10～40℃温度条件下将环丙基锂转移至XB(NR₂)₂溶液中，保温搅拌2～10小时，然后加水淬灭掉过量的XB(NR₂)₂，再加入酸调节PH值为2～3，分液干燥处理后得到环丙基硼酸粗品，经过烷烃类溶剂打浆处理后得到环丙基硼酸。

(3)中国发明专利CN 101863912A公开了一种环丙基硼酸的制备方法，其合成路线如下：

在低温条件下，即-80～-50℃条件下，环丙基溴与丁基锂在反应溶剂中进行反应，生成金属化合物环丙基锂溶液。在-80～-50℃条件下，将环丙基锂溶液滴加到硼酸酯溶液中，生成环丙基硼酸酯溶液。用酸调节环丙基硼酸酯的溶液至PH为3～4，生成环丙基硼酸溶液，再经提取、浓缩和纯化处理得到高纯度的环丙基硼酸。

但是，上述3种方法的缺点如下：

在方法(1)中，反应温度过低，且后处理完成后会有一定量的硼酸存在，从而影响产品的纯度。同时，直接使用环丙基格氏试剂，成本会增加。

在方法(2)中，金属锂一般保存在液体石蜡中，易与多种无机试剂和有机试剂发生反应，同时还易与氮气反应生成氮化锂(Li₃N)晶体，大生产上使用不便且价格相对昂贵。

文献(3)中，用到丁基锂，丁基锂有极强的还原性，遇水、氧化剂均极易发热燃烧，储存运输均不便且价格昂贵。其生成环丙基锂和环丙基硼酸酯的反应均需在-80～-50℃的超低温下进行，化工生产上操作不便。

发明内容

为了克服上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种操作简单、易于大规模生产的环丙基硼酸的生产方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种环丙基硼酸的制备方法，包括以下步骤：

(1)合成环丙基溴化镁：在40℃-60℃的条件下，环丙基溴与镁屑在醚类反应溶剂中进行格式反应，得到含反应产物环丙基溴化镁的醚溶液，其化学反应式为：

其中，环丙基溴与镁屑的摩尔比为：1∶1.1～1.5，最佳比例为1∶1.2。

所述醚类溶剂为无水二丙醚、无水甲基叔丁基醚和无水四氢呋喃中的一种或者几种，采用几种时，各种醚类反应溶剂以任意比混溶。醚类溶剂的用量为：环丙基溴的质量(kg)∶醚类溶剂的体积(L)＝1∶3～7，最佳比例为1∶5。

(2)合成环丙基硼酸酯：

在-30℃～-60℃条件下，将步骤(1)得到的环丙基溴化镁的醚类溶液滴加到硼酸酯的醚类溶剂中，反应生成环丙基硼酸酯的混悬溶液，其化学反应式为：

其中，硼酸酯与环丙基溴化镁的摩尔比为1～1.5∶1，最佳比例为1.3∶1。

所述醚类溶剂为无水二丙醚、无水甲基叔丁基醚和无水四氢呋喃中的一种或者几种，采用几种时，各种醚类反应溶剂以任意比混溶。溶解硼酸酯的醚类溶剂的用量为：环丙基溴的质量(kg)∶醚类溶剂的体积(L)＝1∶3～7，最佳比例为1∶3。