[发明专利]瑞格列奈盐酸二甲双胍片

说明书

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及一种片剂，特别是一种含有瑞格列奈及盐酸二甲双胍两种活性成分的片剂。 

背景技术

糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降(“三多一少”)，以及血糖高、尿液中含有葡萄糖(正常的尿液中不应含有葡萄糖)等。 

世界卫生组织将糖尿病分为四种类型：1型糖尿病、2型糖尿病、续发糖尿病和妊娠期糖尿病，虽然每种类型的糖尿病的症状都是相似甚至相同的，但是导致疾病的原因和它们在不同人群中的分布却不同。不同类型的糖尿病都会导致胰腺中的β细胞不能产生足量的胰岛素以降低血糖的浓度，导致高血糖症的发生。1型糖尿病一般是由于自体免疫系统破坏产生胰岛素的β细胞导致的；2型糖尿病是由于组织细胞的胰岛素抵抗(通俗地说，就是细胞不再同胰岛素结合，使得进入细胞内部参与生成热量的葡萄糖减少，留在血液中的葡萄糖增多)、β细胞功能衰退或其他多种原因引起的；妊娠期糖尿病则与2型糖尿病相似，也是源于细胞的胰岛素抵抗，不过其胰岛素抵抗是由于妊娠期妇女分泌的激素(荷尔蒙)所导致的。 

目前，1、2型糖尿病尚不能完全治愈，但是自从1921年医用胰岛素发现以来，糖尿病得到了很好的治疗和控制。目前糖尿病的治疗主要是饮食控制配合降糖药物(对于2型糖尿病)或者胰岛素补充相结合治疗糖尿病。妊娠期糖尿病通常在分娩后自愈。 

糖尿病可以引起多种并发症。如果糖尿病没有得到足够的控制，可以引起一些急性并发症，如低血糖症、酮症酸中毒、非酮高渗性昏迷。严重的长期并发症包括：心血管疾病、慢性肾衰竭(又称糖尿病肾病，是发展中国家成年人中血液透析的主要原因)、视网膜病变(又称糖尿病眼病，可致盲，是发展中国家非老龄成年人致盲的主要疾病)、神经病变及微血管病变。其中，微血管病变可能导致勃起功能障碍(阳痿)以及伤口难以愈合。而足部难以愈合的伤口则可能导致坏疽(俗称“糖尿病足”)，进而导致患者截肢。如果糖尿病得到了足够的控制，并且对血压充分控制并结合良好的生活习惯(如不吸烟，保持健康的体重等)，则可以有效的降低罹患上述并发症的危险。 

世界卫生组织2011年的的报告指出全世界有3.46亿人患有糖尿病，2004年估计有340 万人死于高血糖引起的后果，超过80％的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家。 

双胍类降糖药，口服。适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。本品可单独用药，也可与磺脲类或胰岛素合用。盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。 

盐酸二甲双胍为白色结晶性粉末；无臭。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症(除外特殊情况)。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。 

瑞格列奈本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。本品在氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶。瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。 

瑞格列奈和盐酸二甲双胍两者连用可用于I型糖尿病或II型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者的治疗，对控制血糖有协同作用。现有专利中：一种含有瑞格列奈的固体药物组合物-200810103326.1中阐述了瑞格列奈单方与药用辅料的组合物；一种含盐酸吡格列酮和瑞格列奈的组合物-200710156927.4中阐述了瑞格列奈和吡格列酮的组合物复方；所检索到的专利文献中暂未涉及到在制备片剂过程中加入崩解剂来增加瑞格列奈溶解度的问题。因此，本发明研究发现，在溶解度小的瑞格列奈及易溶的盐酸二甲双胍复方中加入崩解剂，在优选的处方中主要药效成分能有较好的溶出度，更好地用于糖尿病的治疗。 

发明内容

本发明突破技术障碍，提供了一种瑞格列奈盐酸二甲双胍片，溶出迅速，溶解度高，起效快，患者顺应性好。