[发明专利]苯丁酸钠Ⅱ型晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的结晶形式，特别是苯丁酸钠的II型晶体及其制备方法和含有II型晶体的药用组合物。 

背景技术

苯丁酸钠(Sodium Phenylbutyrate)，化学名称是4-苯丁酸钠，分子量：186.18，分子式：C₁₀H₁₁O₂Na 

化学结构式： 

苯丁酸钠(Sodium Phenylbutyrate)由美国Ucyclyd Pharma公司生产，1996年5月13日，美国FDA通过快速通道批准Sodium Phenylbutyrate用作辅助治疗因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿素循环紊乱导致的高氨血症，商品名为 (Ucyclyd Pharma)，同时被FDA授予罕见病药物地位。 

WO02094756公开了苯丁酸的合成。类似化合物苯甲酸钠通常的合成方法是：苯甲酸与无机碱(碳酸氢钠)在水溶液里中和而成，然后直接蒸发除去水，得到苯甲酸钠。此法的缺点是过量的酸或碱不易除掉，加热过程易产生降解物。常规方法获得是无定型的苯丁酸钠，该种状态热稳定性不佳，不利于药物的储存、运输；并且因其有较强的吸湿性，流动性较差，给制剂制备过程造成较大困难。CN101973868A公开了苯丁酸钠I型结晶及其制备方法，采用苯丁酸与有机碱在无水溶剂中合成，该方法获得了稳定性较好的晶体，但其制备成本较高。本发明经过研究，找到了苯丁酸钠II型结晶形态及其制备方法和相关药用组合物，解决了上述问题。 

发明内容

本发明提供一种苯丁酸钠II晶体，其X-衍射包括在4.0°2θ、4.9°2θ、6.1°2θ、9.8°2θ、16.0°2θ、18.7°2θ、19.6°2θ的特征峰。熔点在不同实施例中有所不同，主要有223.5～226℃、223～226℃、221.5～224.5℃、221.5～226℃。 

对于本发明的目的，对于因校准、样品或仪器操作的X-衍射，2θ的峰可以移动最高达±0.3°(误差)。在一个实施方案中，X-衍射中的峰移动最高达+0.3°，在另一实施方案中，X-衍射中的峰移动最高达-0.3°。在误差内的X-衍射特征峰为相同或基本相似。 

本发明还提供了苯丁酸钠II型晶体的制备方法。将无机碱氢氧化钠用水溶解后，室温下将苯丁酸缓慢加入，使其完全溶解，用氢氧化钠溶液调节pH值，通过控制反应液pH值为弱碱性(pH8.7～8.9)，从而防止苯丁酸或氢氧化钠过量，经浓缩除水，干燥。浓缩除水过程可采用喷雾干燥法或减压蒸馏除水后经有机溶剂带水，其中有机溶剂可选 择乙醇、95％乙醇或丙酮。 

本发明的优点在于制备成本低，制备过程无需长时间高温，避免了EMMA中提到的降解杂质生成。本制备方法简单，易于工业化生产，成本低廉。制备的苯丁酸钠符合2009年版《英国药典》(以下称BP2009)的要求。II型晶体流动性较好，有利于散剂的制备。 

本发明还提供了一种含有苯丁酸钠II晶体的药用组合物，其活性成分为结晶苯丁酸钠，并且其特征在于X-衍射包括在4.0°2θ、4.9°2θ、6.1°2θ、9.8°2θ、16.0°2θ、18.7°2θ、19.6°2θ的特征峰。 

本发明还包括苯丁酸钠的水合物的药物组合物，术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。 

研究者采用II型苯丁酸钠制备的药物组合物，其休止角为43°，无定型苯丁酸钠制备的组合物休止角为68°。 

研究者采用II型苯丁酸钠制备的药物组合物其相对临界湿度为50％，无定型苯丁酸钠制备的组合物为43％。即，II型苯丁酸钠改善了药物的吸湿性能，更有利于制剂生产。 

本发明提供的苯丁酸钠组合物，包括活性成分、助流剂、润滑剂。 

本发明提供的苯丁酸钠组合物，也可以仅包括活性成分、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。 

本发明提供的苯丁酸钠组合物，可以制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂等。 

在一实施例中，采用BP2009所收载方法分别检测II型苯丁酸钠与无定型苯丁酸钠零天及放在40℃相对湿度75％±5％环境中，2个月后的样品，结果显示II型苯丁酸钠在这种极端条件下表现出了更好的稳定性。 

其中，无定型苯丁酸钠可通过将II型苯丁酸钠用水溶解后，通过减压蒸馏方式直接获得。