[发明专利]一种氢化阿魏酸酰胺类化合物、其合成方法及应用

说明书

技术领域

本发明提供一种氢化阿魏酸酰胺类化合物、其制备方法及应用。

 

背景技术

羧酸酰胺类杀菌剂是2005年杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)新划分的一类杀菌剂，其中包括扁桃酰胺、肉桂酰胺和缬氨酸酰胺三类杀菌剂。从fig1可知，双炔酰菌胺和烯酰吗啉，不但具有相同的药效团，而且具有相似的骨架结构。两类化合物骨架结构的不同是其中的酰胺键的位置刚好相反，而基团反转是药物设计，特别是氨基酸类药物设计中的非常成功的方法。特别是扁桃酰胺化合物A和烯酰吗啉的骨架结构更为类似，而且对Phytophthora infestans的杀菌活性则比双炔酰菌胺杀菌提高5倍。另外据报道扁桃酰胺类化合物在将酰胺羰基一侧的碳链延长后仍有较好活性。据此将双炔酰菌胺的酰胺进行翻转的(氢化)阿魏酰苯乙醇胺类化合物，发现该类化合物有很好的抗烟草花叶病毒活性，在浓度为500 mg/L时，具有烟草花叶病毒侵染的活体保护作用活性和活体治疗作用活性。

 

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有优异的抗病毒活性的氢化阿魏酸酰胺类衍生物、合成方法及其用途。

本发明氢化阿魏酸酰胺类衍生物的结构式如下：

式（I）

其中，R₁选自一个或多个C1~C4烷氧基、苄氧基、硝基，优选的选自3-甲氧基、3-硝基或4-苄氧基；R₂选自苄基、烯丙基、炔丙基。

本发明氢化阿魏酸酰胺类衍生物的制备方法，如以下反应方程式所示：

其中，R₁、R₂的定义如前所述。具体的，最后一步反应可为：式（Ⅱ）所示的化合物与式（III）所示的化合物在碱性催化剂作用下，在0-100℃于有机溶剂中进行反应，反应结束后分离纯化得到式（I）的氢化阿魏酸酰胺类化合物；化合物（Ⅱ）:化合物（Ⅲ）:碱性催化剂的摩尔比为1:0.1-10:0.05-0.2，优选为1:1-5:0.05-0.2；所述碱性催化剂选自如下一种或多种：碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠；所述有机溶剂选自如下一种或多种：N,N二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、二氯甲烷。

本发明的氢化阿魏酸酰胺类衍生物可用于制备抗病毒剂，尤其是植物病毒剂，更尤其是抗烟草花叶病毒剂。

 

具体实施方式

3,4-二甲氧基苯乙酸的合成：将3，4-二甲氧基肉桂酸 (15 g, 72 mmol)溶于150 mL乙酸乙酯和150 mL乙醇的混合溶剂中，加热至回流，固体逐渐溶解。标准大气压下通入氮气除去反应体系中的空气，随后加入1.5 g 10%钯碳，氢气替换氮气持续通入，用鼓泡器监视气体通入情况并一次与外界空气隔绝。保持加热回流约72 h反应完全。抽滤分离其中钯碳，减压脱去有机溶剂，得到白色固体13.92 g，产率92%，熔点92–94 °C。

N-(2-取代苯基-2-羟基乙基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰胺II的合成：将(1.44 g, 6.84 mmol) 3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸1用15 mL THF溶解，冰盐浴将其冷却至–20 °C，在此温度下依次加入N-甲基吗啉 (0.7 g, 7.18 mmol)，氯甲酸异丁酯 (0.89 g, 6.84 mmol)，冰盐浴下搅拌30 min。将(7.18 mmol)2-氨基-4-取代苯基乙醇（IV）溶于25 mL无水THF，缓慢滴加到上述反应液中，滴加完毕，在–10 °C左右搅拌1 h，升至室温，继续搅拌12 h。反应结束后减压脱溶除去THF，用40 mL二氯甲烷溶解脱溶得到的固体，加入35 mL饱和氯化钠溶液，萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，脱溶，中压快速制备色谱分离(石油醚+乙酸乙酯)，得到白色固体IIa-IId。理化数据和¹H NMR数据如下：