[发明专利]利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及农药与医药中间体的制备方法，更具体的说是一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法。 

背景技术

利托那韦(Ritonavir)结构式如下所示，其化学名为(2S,3S,5S)-5-(N-(N((N-甲基-N-((2’-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基)-2-(N-(5-噻唑)甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷，CAS:155213-65-7，它是HIV-1蛋白酶的抑制剂。利托那韦为白色到淡褐色粉末，有金属苦味，易溶于甲醇和乙醇，微溶于异丙醇，难溶于水。化学式为C₃₇H₄₈N₆O₅S₂，相对分子量为720.95。利托那韦由Abbott公司开发，1996年3月首次经美国FDA批准上市，其后在加拿大、英国、瑞士和几个南美国家相继批准使用，制剂有胶囊和口服液，用于治疗早期和进展期HIV-1感染。 

利托那韦结构式 

由于利托那韦具有四个手性中心，就有16个异构体，而四个手性中心均为S型作为药用，因此对利托那韦异构体的合成研究，并对其进行有效地检测和控制具有重要的理论和实际价值。 

发明内容

本发明涉及一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，以D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、DL-苯丙氨酸为原料，经N，O-苄基化、氰化、格氏反应，还原制得(2RS,3RS,5RS)-5-氨基-2-二苄胺基-1,6-二苯基-3-己醇，Boc保护，再经钯炭催化脱苄制得(2RS,3RS,5RS)-2,5-二氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷(BDC)与(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯(NCT)酰化、脱Boc，最终与N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸(MTV)酰化制备利托那韦手性异构体；BDC依次与MTV、NCT酰化制备利托那韦位置异构体(杂质N)，为利托那韦有关物质的研究提供依据。 

本发明的利托那韦手性异构体合成路线如下： 

本发明的利托那韦位置异构体合成路线如下： 

附图说明：

图1、利托那韦USP标准混合物高效液相色谱图 

图2、利托那韦杂质N高效液相色谱图 

图3、利托那韦杂质O高效液相色谱图 

图4、利托那韦杂质Q高效液相色谱图 

图5、利托那韦杂质R高效液相色谱图 

图6、利托那韦杂质N、O、Q、R混合物高效液相色谱图 

具体实施例方式

通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。 

实施例1 

N，N-二苄氨基苯丙氨酸苄酯(1)的合成 

在三口烧瓶中加入D-苯丙氨酸90.2g(546mmol)，水/甲醇(398ml/190ml)的混合溶剂，搅拌下依次加入碳酸钾250g和氯化苄(216ml，1.834mol)，在90℃条件下搅拌反应约8h，分离出有机层，加入正庚烷(476ml)和水(216ml)，萃取，有机层经甲醇和水(1:1)200ml洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液蒸干得到黄色的油状物，直接下一步反应。 

实施例2 

4-R-(N，N-二苄氨基)-3-氧代-5-苯基-戊睛(2)的合成 

在三口烧瓶中加入氨基钠(16g，410mmol)，再向瓶中加入THF(80mL)和正庚烷(160mL)，将反应瓶放入-10℃下，保持这个温度，加入乙腈(15mL，469mmol)，搅拌30min，再缓慢滴加(1)(56g，129mmol)、THF(40mL)和正庚烷75(mL)的溶液，约30min滴完。用TLC检测(乙酸乙酯：石油醚=1:10)，反应结束用25%的柠檬酸淬灭，至pH6-7(约200mL)有机层依次用25%的氯化钠水溶液(300mL)和20%的甲醇水溶液(300mL)各洗一次。有机层再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在小于50℃。减压回收溶剂，得到淡黄色油状物，用乙醇重结晶。得到淡黄色固体22g，L-2mp 81.3-83.6℃；D-2mp 94.2℃-95.6℃。 

实施例3 

2-氨基-(5-R-N，N-二苄氨基)-4氧代-1,6-二苯基-2-己烯(3)的合成