[发明专利]一种由鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸的合成新方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种治疗胆结石、保肝护肝药物的制备方法，由鹅去氧胆酸制备熊去氧胆酸的合成新方法。

二、背景技术

熊去氧胆酸化学名称为:3a,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，与鹅去氧胆酸、牛羊胆酸的分子式相同，立体结构不同，化学上把这两种化合物的结构关系称为同分异构体。本品是白色结晶粉末，无臭，味苦。易溶于乙醇、冰醋酸、稀碱液，略溶于乙醚，难溶于水和稀矿酸，熔点203℃,熊去氧胆酸(UDCA)是一种无毒性亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收，通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中的内源性蔬水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。熊去氧胆酸还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。在临床上，熊去氧胆酸主要用于溶解胆固醇型肝胆结石，原发性胆汁性肝硬化(PBC)、慢性丙型肝炎，同时还用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性内胆管囊性扩张症。

熊去氧胆酸(UDCA)是熊胆汁中的有效成分，1927年日本人正田第一个把熊去氧胆酸分离纯品结晶，1937年明确了化学结构。

目前国内外合成熊去氧胆酸的起始原料有鹅去氧胆酸和牛羊胆酸两种，而无论采用何种原料合成熊去氧胆酸都需要先制取7-酮去氧胆酸，再经过氢化还原得到熊去氧胆酸。

现在大多数是采用醇+金属钠体系进行氢化还原反应，此体系在进行氢化还原反应时立体选择性较差，大概只有80%的7-酮去氧胆酸还原成熊去氧胆酸，另外20%还原成鹅去氧胆酸，反应完成后还需要进行分离纯化，最后得到的熊去氧胆酸产品大概只有鹅去氧胆酸的60%。

三、发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种生产路线短、收率高、光学纯度好的一种将7位羟基经Mitsunobu反应后，构型翻转制备熊去氧胆酸的方法。本发明的熊去氧胆酸合成路线如下：

四、

具体实施方式

通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。

实施例1

鹅去氧胆酸甲酯的合成

鹅去氧胆酸(39.2g,0.1mol)溶解在100ml甲醇中，加入1ml浓硫酸，加热回流搅拌10h，反应完全后，浓缩后，加入200ml乙酸乙酯，水100ml，用饱和碳酸钾溶液调节pH至中性，分取有机层，水洗、无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，重结晶得白色固体37.2g，收率91.6%；mp：156-157℃；NMR(CDCl₃ 300MHz)δppm 0.63(3H,s,C-18Me),0.94(3H,s,C-19Me),3.66(3H,s,COOMe),3.65(2H,brm,C-3 and C-7 CHOH)其余为胆酸母核峰。

实施例2

3-乙基碳酸酯-鹅去氧胆酸甲酯的合成

鹅去氧胆酸甲酯(20.3g,0.05mol)、20ml二氯甲烷、吡啶6ml，0-5℃滴加6g氯甲酸乙酯，室温搅拌2h后，加入水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用10%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得灰白色固体17.6g，收率73.6%；mp136-137℃；NMR(CDCl₃ 300MHz)δppm:0.66(3H,s,C-18 Me),0.91(3H,s,C-19Me)1.28(3H,t,OCOCH₂CH₃)3.64(3H,s,COOMe)3.82(1H,m,C-7CHOH),4.14(2H,q,OCOCH₂CH₃),4.44(1H,brm,C-3CHOCOCH₂CH₃)其余为胆酸母核峰。

实施例3

3-乙基碳酸酯-7-甲磺酸酯-鹅去氧胆酸甲酯的合成