[发明专利]普拉格雷新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及抗血栓药物普拉格雷的新晶型及其制备方法。

背景技术

普拉格雷（prasugrel）的化学名为2-乙酰氧基-5-（a-环丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，结构式如式Ⅰ所示。普拉格雷是由礼来及其合作伙伴第一制药三共公司共同开发的口服抗血小板药，

式Ⅰ                                           。

普拉格雷是一种腺苷二磷酸（ADP）受体拮抗剂，属于前体药物，在体内有效的转化成它的活性代谢物R-138727。R-138727减少了对细胞色素P-450酶的依赖性，并且迅速的、特异的、不可逆转的结合到血小板P2Y12的嘌呤碱基受体，抑制ADP调节血小板的活性和聚集，从而发挥抗血小板凝集的活性。临床研究证明，服用普拉格雷后综合风险低、疗效好。因此普拉格雷的良好前景倍受关注。

目前普拉格雷以盐酸盐的形式上市，三共株式会社申请的CN0185108.6的专利中保护了普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐，称普拉格雷制成这两种盐后，具备良好地口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性低，易保存、稳定性好。

2010年4月08日上海医药工业研究院申请的CN201010141713.1披露了普拉格雷盐酸盐和马来酸盐存在水溶性差的问题。于是发明了普拉格雷盐酸盐溶剂合物。其他发明人将目标转移在其他盐的发明上，如CN102342921、WO2011127300、WO2011016686、WO2011004392、GB2469883、WO2009130289公开了普拉格雷氢溴酸盐等盐，但是普拉格雷成盐步骤无疑会增加工业生产中产业成本。

一些发明人开始关注普拉格雷游离碱的成药性。现有技术中涉及普拉格雷游离碱的晶型的专利分别为CN200910170675.X、WO2009066326、WO2009062044、WO2011057592。

2009年8月26日，浙江华海药业股份有限公司申请的CN200910170675.X公开了普拉格雷的制备方法和重结晶方法，并给出其XRD图谱，其熔点为121.3~125.2℃。其重结晶方法以醇类溶剂进行重结晶。WO2009062044普拉格雷及其盐的制备方法，其中包括重结晶方法为：普拉格雷粗品用甲醇加热回流，搅拌30min，降温，过滤，用甲醇冲洗滤饼，烘干。上述两件专利对普拉格雷的结晶方法类似，比对其提供的XRD图谱，发现两件专利所报道的普拉格雷晶型为同一种晶型。该晶型的溶解性不理想，成药性差，不适合直接作为原料药。

专利WO2009066326公开了普拉格雷及其盐的制备方法，其中包括普拉格雷的重结晶方法及普拉格雷XRD图谱，其重结晶方法为将普拉格雷粗品用乙酸乙酯加热至60~65℃溶解，保持这个温度搅拌1h，加入环己烷再搅拌1h，冷却至0-5℃搅拌1h，过滤干燥。该专利公开的普拉格雷晶型的制备方法工艺较为繁琐，且所得晶型依旧与上述专利WO2009062044中晶型XRD图谱相同。

专利WO2011057592公开了普拉格雷及其盐的制备方法，其中重结晶方法为：将普拉格雷粗品用丙酮溶解，加入活性炭，过滤，滤饼用丙酮冲洗，滤液降温至-15~-10℃，加入水，搅拌2h，过滤。令人遗憾的是，专利涉及的晶型也与WO2009062044中公开的晶型一致。

对于药物的多晶型而言，药物的多晶型直接影响药品的理化性质（如熔点、溶解度、溶出度和稳定性等）及临床疗效（吸收性和药效性）。不同的多晶型可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。对于普拉格雷来说，目前存在的晶型无法达到良好地药用要求，因此其上市原料只为普拉格雷盐酸盐。在原料药的工业生产中应尽量选择路线较短的工艺路线，普拉格雷成盐步骤无疑增加了工业成本。因此研究开发新普拉格雷的新晶型，以提高其溶出度，提高生物利用度以提高药物质量，保证临床药效成为目前本领域技术人员所致力想解决的问题。

发明内容

为了解决现有的普拉格雷游离碱不适合成药的技术问题，本发明发明人经大量的研究，提供了三种稳定性好，溶解度高，溶出度高的普拉格雷新晶型及其制备方法。

本发明的目的是提供新的普拉格雷晶型物。

具体地说，本发明提供了一种新的普拉格雷M晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在8.6±0.2和20.1±0.2处有衍射峰。