[发明专利]依碳氯替泼诺混悬滴眼液

说明书

技术领域：

本发明涉及一种糖皮质激素眼用混悬滴眼液。

背景技术：

依碳氯替泼诺（CAS：82034-46-6，Loteprednol etabonate），是一种新型糖皮质激素，由于具有其升高眼压的副作用更小，因此用于制备眼用制剂，现有的眼用制剂有Bausch & Lomb Incorporated生产的依碳氯替泼诺混悬滴眼液（商品名：露达舒）。美国专利US5540930和US5747061A公开了一种适用于眼用、鼻用的依碳氯替泼诺混悬剂，均公开了采用的依碳氯替泼诺微粉粒径范围为0.1-30μm，但未公开更具体的粒径分布。中国文献“复方妥布霉素混悬滴眼剂的研制”（俞庆臻，上海医药1999年第20卷第11期，36-37）中公开了作为活性成分的地塞米松药物微粉的粒径范围与分布。其中接近99%药物颗粒为1-5μm的微粉，我们发现，按照该药物粒径范围制备的混悬剂，固然能够满足国家标准，但由于助悬剂等辅料的加入，使液体粘度增加，使得到混悬液在药物颗粒完全沉淀后，需要较长时间的振摇才能够实现充分的再分散，中国药典中未对眼用混悬剂的再分散性作出规定，中国文献“阿昔洛韦眼用混悬液的助悬剂筛选”（刘杰等，食品与药品 2008年第10卷第11期；21-23）中公开了一种再分散性的检测方法，即通过采用25ml的纳氏比色管翻转混合，检测平均翻转次数来表征混悬剂的再分散性，但实际上，为了避免打开包装后长期放置造成污染，滴眼液的包装规格一般不超过5ml，而且与比色管的玻璃材质不同，滴眼液瓶一般为PET/PE/PP等塑料材质，其内表面的张力与浸润特性与玻璃材质也存在着明显区别，实际上经过我们实验发现，采用常规塑瓶小包装的混悬液与常用的25ml或50ml的玻璃材质比色管，在再分散性测试时，表现出特性并不一致。某些在常规再分散性测试中表现很好的混悬液再采用小包装进行测试时表现并不好。此外，很多使用者在使用混悬滴眼液时，往往采用振摇形式进行再分散，且振摇或翻转次数一般都较少，与常见测试中的翻转并不一样，并且，很多使用者在药品开发时，研制者往往忽略这一点，因此制备出的混悬液，其在很多实际使用的情况中都无法实现充分的再分散，从而造成滴入给药剂量与标称剂量不符，尤其是随着药物的使用，到了后期，药物浓度与标示量产生较大的区别，从而将直接影响治疗效果。

发明内容：

通过试验，我们惊奇的发现， 当选用特定的粒径分布的活性成分微粉时，所得到的依碳氯替泼诺混悬滴眼液在满足混悬剂质量标准的同时，经过数次振摇，就可以实现充分的再分散。解决了现有混悬滴眼液由于再分散性不良造成滴入眼中的药物浓度与标称值不符的问题。

本发明说明书及实施例中涉及微粉粒径范围的百分比均为颗粒百分比，即在某粒径范围内的微粉颗粒数占总颗粒数的百分比。一般采取激光粒度仪检测。

本发明所指的粒径是D50粒径，即一个样品的累计粒度分布数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数占总量的50%。

本发明提供了一种依碳氯替泼诺混悬滴眼液，含有作为活性成分的依碳氯替泼诺，水和一种或几种适用于混悬滴眼液的辅料，其特征在于，所述的依碳氯替泼诺微粉，其粒径分布同时满足以下条件：

D50为3.0-4.0μm，最大粒径小于30μm，

粒径在1-8μm的微粉，颗粒百分比为79%-85%，其中

粒径在1-4μm的微粉，颗粒百分比为49%-56%。

所述的混悬滴眼液，其特征在于依碳氯替泼诺的重量体积百分含量为0.1%-2%。优选0.2%-1%。

所述的混悬滴眼液，其特征在于还可以含有一种或几种眼用药物，所述眼用药物选自透明质酸或其盐、抗生素中的一种或几种，所述抗生素选自喹诺酮类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素中的一种，优选妥布霉素、庆大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其盐中的一种。

所述的混悬滴眼液，所述的适用于混悬滴眼液的辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、助悬剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂中的一种或几种。

所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。

所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇。优选氯化钠、甘油、丙二醇中的一种或几种。

所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯（尼泊金甲酯）、对羟基苯甲酸丙酯（尼泊金丙酯）、氯代丁醇中的一种或几种。