[发明专利]聚酰胺胺型树枝状大分子在制备预防或治疗脓毒血症的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化合物的新用途，特别涉及聚酰胺胺型树枝状大分子在制备预防或治疗脓毒血症的药物中的应用。

背景技术

脓毒血症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。虽然脓毒血症是由感染引起，但是一旦发生后，其发生发展遵循其自身的病理过程和规律，故从本质上讲脓毒血症是机体对感染性因素的反应。

脓毒血症发生率高，全球每年有超过1800万严重脓毒血症病例，美国每年有75万例脓毒血症患者，并且这一数字还以每年1.5%～8.0%的速度上升。脓毒血症的病情凶险，病死率高，全球每天约14,000人死于其并发症，美国每年约21.5万人死亡。据国外流行病学调查显示，脓毒血症的病死率已经超过心肌梗死，成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒血症的病死率仍高达30%～70%。另外，脓毒血症治疗花费高，医疗资源消耗大，严重影响人类的生活质量，已经对人类健康造成巨大威胁。

脓毒血症的根本发病机制尚未明了，涉及到复杂的全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面，与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关。目前对脓毒血症的治疗还没有根本性突破，原因在于脓毒血症的发病根本机制仍未能阐明。因此针对脓毒血症的治疗仍然更多集中于纠正脓毒血症引起的病理生理后果上。脓毒血症发病机制的复杂性在于感染导致释放的炎症介质通过神经-内分泌-免疫系统动员了全身多种细胞和多个脏器系统，构成了复杂的网络机制，这一系统具有级联放大、相互制约的特点，寻找在这个网络结构中的关键平衡点进行免疫调理可能会对脓毒血症的治疗带来新的突破。

聚酰胺-胺（polyamidoamine, PAMAM）是一种人工合成的纳米级大分子化合物，由于具有单分散性、内部空腔及表面丰富的可修饰基团等独特结构优势，PAMAM在生物医药领域，如基因药物载体、助溶剂、高效催化剂及纳米材料等方面，有非常广泛的应用和研究。PAMAM-NH₂合成方法成熟，目前市售有G1.0-G10.0等数十种，随着代数的增加，PAMAM纳米尺寸、末端氨基数目、形状和结构特征也会随之变化。

目前，现有技术没有关于聚酰胺胺型树枝状大分子预防或治疗脓毒血症的文献报道。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验对聚酰胺胺型树枝状大分子（PAMAM-NH₂）进行体外活性研究，提供一种聚酰胺胺型树枝状大分子在制备预防或治疗脓毒血症的药物中的新用途。

本发明创造性地分别用ESBLs-EC菌悬液、ESBLs-EC和MRSA混合菌悬液，通过腹腔注射构建两种BALB/c脓毒血症感染模型，第一次证实10+10 mg/kg和20 mg/kg G2.0 PAMAM-NH₂可显著提高BALB/c小鼠的生存率，延长小鼠生存时间，改善小鼠生存质量。令人振奋的是，在两种脓毒血症模型中，同时观察到10+10 mg/kg G2.0 PAMAM-NH₂组治疗效果明显优于20 mg/kg 组，表明多次低剂量给药优于单次高剂量给药，且提前给药可明显预防感染。这可能与药物在体内的吸收、代谢、分布和消除有关。

另外，本发明人通过腹腔注射G2.0观察 BALB/c小鼠急性毒性反应，并第一次证实G2.0 PAMAM-NH₂的半数致死剂量为84.04 mg/kg， 小鼠最大耐受量在30-47 mg/kg，至少是体内给药剂量（10-20 mg/kg）的1.5-3倍。

因此，根据上述研究结果，发明人提供了聚酰胺胺型树枝状大分子在制备预防或治疗脓毒血症的药物中的应用，所述的聚酰胺胺型树枝状大分子为2.0-4.0代聚酰胺胺型树枝状大分子。

优选地，所述脓毒血症是感染耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌MRSA或/和产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌ESBLs-EC后引起的脓毒血症。

进一步优选地，所述的聚酰胺胺型树枝状大分子为2.0代聚酰胺胺型树枝状大分子。

本发明所涉及的聚酰胺胺型树枝状大分子用于预防或治疗脓毒血症具有如下优势：