[发明专利]含有GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐的药物组合物，还包含30%～40%重量的表面活性剂、20%～25%重量的稳定剂、10%～20%重量的等渗调节剂和5～10%重量的缓冲液。

技术背景

糖尿病是一种全球性流行病，是由于体内胰岛素绝对或相对不足而导致的葡萄糖、蛋白质、脂质代谢紊乱的综合症（陈睿杰，糖尿病治疗药物的研究现状，广东药学院学报，2001，7(2)：131-133），根据发病机理可分为Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM，下同)。在所有确诊的糖尿病患者中，90-95%病人患有T2DM，并且病人往往伴随着肥胖、体能活动不足（physical inactivity）、年龄偏大、家族糖尿病史、葡萄糖代谢损伤以及有家族糖尿病史等。T2DM也是一种进行性疾病（progressive disease）。2000年，世界卫生组织统计数据估计全球约有1.71亿人患有糖尿病；2005年，美国疾病控制和预防中心（Centers for Disease对照and Prevention）估计约有0.208亿美国人患有糖尿病，约占美国人口的7%；2006年据国际糖尿病联盟统计，全球糖尿病患病人数约为2.46亿（约占全球总人口的5.9%）并且46%的患者年龄在40-59岁之间。研究表明，正常人和T2DM患者对葡萄糖反应有着非常重要的区别。正常人在饭后对血糖升高的反应属于早期胰岛素反应（early insulin response）。

T2DM特征是胰岛素抑制和胰腺β-细胞功能损伤，导致胰岛素缺乏和高血糖（Ferrannini E.Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus:problems and prospects.Endocr Rev.1998,19(4):477-490）。T2DM病人一般会出现饭后以及空腹高血糖（空腹血糖＞125mg/dL），而高血糖主要是由于胰腺β-细胞不能分泌足够的胰岛素来补偿周边组织中的胰岛素抑制造成的（Weyer C.,Bogardus C.,Mott DM.,et al.The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus.J.Clin.Invest.1999,104(6):787-794）。

T2DM的主要危险因素是肥胖，它对人类健康具有非常大的危害。患者患上心血管疾病和非正常死亡的危险会变大，同时T2DM往往与其它一些高危险性疾病如高血压、血脂障碍和肥胖等同时存在；60%的T2DM病人伴随着微血管并发症者包括视网膜病（retinopathy）和神经病变（neuropathy）以及与T2DM有关的心血管病状（cardiovascular morbidities）如冠状动脉心脏病、心肌梗塞和休克等。在美国，心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）是导致发病和死亡的主要因素，而II型糖尿病是大血管（macrovascular）并发症如动脉粥样硬化（atherosclerosis）、心肌梗塞（myocardial infarction）、休克和外周血管病的发生的主要危险因素（major risk factor）。患糖尿病的成人发生心脏病和休克导致死亡的机率是非糖尿病人的2-4倍，此外，接近65%的糖尿病人死于心脏病和休克。

除了对患者生理和身体的伤害之外，T2DM还会给社会造成很大的经济负担，据统计，在美国每年用于治疗糖尿病并发症的费用大约229亿美元，每年用于T2DM及其并发症的总费用接近571亿美元，不列入预算的花费总额超过80亿美元。

T2DM治疗药物向来是人们关注的焦点，从早期的磺酰类、双胍类口服降糖药物到近期的胰岛素增敏剂和α-糖苷酶抑制剂，从动物胰岛素到人胰岛素及各种新剂型的开发，从单纯的增加胰岛素出发的药物治疗机理到作用于更早产生胰岛素的新途径。体重增加是这类口服或注射降糖药用药后常见的不良反应，这一点可能降低依从性，并且可能增加发生心血管病的风险。因此开发安全性高，病人顺从性好，不良反应低的新型T2DM治疗药物成为众多研究机构和制药企业争相研制的热点。