[发明专利]酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

糖皮质激素在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中发挥着重要作用。糖皮质激素过多或者缺乏都会给机体带来异常。糖皮质激素可以诱导胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节。局部组织器官中糖皮质激素的水平与11β-羟基类固醇脱氢酶(11βHSD)的活性及2种亚型的比例有关。其中1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11βHSD1)活性的变化与胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病等的发展有密切联系。

在肝脏，11βHSD1为专一的还原酶，它能够增强糖皮质激素的活性，而糖皮质激素有激活肝细胞中糖异生的关键酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)及葡萄糖-6-磷酸酶的作用，使糖异生加快；它还可以通过下调细胞内受体蛋白的表达，直接抑制胰岛G细胞的分泌功能，从而引起胰岛素抵抗和损害胰岛B细胞功能。对糖尿病患者使用皮质类固醇激素后可以加重患者的高血糖，约20％的Cushing综合征的患者合并糖耐量异常或糖尿病，其病理生理是过量的糖皮质激素可引起高胰岛素血症、糖耐量异常、高血压、腹型肥胖，最后可发展成糖尿病。在肥胖人群的脂肪组织如皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中，发现11βHSD1mRNA的水平升高，可能是代谢综合征发病机制中的重要因素。使用11βHSD1抑制剂可下调不同组织中糖皮质激素的浓度，在不影响循环中的糖皮质激素水平的情况下，实现对糖尿病、肥胖、代谢综合征等代谢疾病的治疗。

11βHSD1还存在于脑组织，它在神经元发育、代谢、神经递质的分泌及结构方面有重要的调节作用。大脑中糖皮质激素通过负反馈调节它们的分泌而作用于学习、记忆和恐惧行为等方面，给予11βHSD1抑制剂，对糖皮质激素过多引起的认知功能障碍有所恢复。

本发明人经过大量艰苦的实验研究，发现了一类对11βHSD1有抑制作用的新的酰胺衍生物，完成了本发明。

本发明人在完成发明的过程中曾检到国际专利申请WO9926615，其作为现有技术公开了与本发明具有类似结构的化合物(例如Example 13所披露的化合物)，但由于该文献中的化合物所针对靶点为与细胞粘附相关的VLA-4及α₄β₇，均涉及炎症、免疫等领域，与本发明化合物的靶点和用途完全不同，因此本发明不包括被国际专利申请WO9926615所公开的并且落入式(I)所示通式范围的化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其制备方法，药物组合物以及其应用。本发明的酰胺衍生物是11-β羟基类固醇脱氢酶I型(11βHSD1)的抑制剂，其可以用于治疗与11βHSD1的表达或活性有关的多种疾病。

因此，本发明涉及一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中，

Ar为取代或未取代的C₆～C₁₀芳基或取代或未取代的C₃～C₁₂杂芳基，所述的取代为被1，2或3个取代基R¹所取代；