[发明专利]曲安西龙片剂及晶型与制备方法

说明书

发明领域：

本发明属于涉及一种甾体化合物，特别涉及新的曲安西龙晶型及其制备方法以及在制剂中的应用。

背景技术：

曲安西龙片（CAS：124-94-7，Triamcinolone）其化学结构式如下所示：

曲安西龙是一种中效糖皮质激素类药物，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。美国专利US 2789118; US 3021347公开了曲安西龙的合成方法，文献Investigations on the Polymorphism and Pseudopolymorphism of the Glucocorticoid Triamcinolone: New Findings for a Well-Known Drug（Viktor Suitchmezian .etc，CRYSTAL GROWTH & DESIGN,2007 VOL.7,NO.1,69-74，以下简称文献1）公开了现有的两种曲安西龙晶型A和B，以及一种曲安西龙水合物晶型，其中A晶型为其购得原料药中的现有晶型，B晶型为从醇、乙腈、卤代烃、N，N-二甲基甲酰胺，酯类、酮类等溶媒中制得，并指出B晶型为常温下热力学稳定的晶型。其中曲安西龙的口服剂型，主要是片剂，目前市售的曲安西龙片剂有商品名“阿赛松”的曲安西龙片剂（天津天药药业股份有限公司，4mg/片）。然而在片剂制剂生产中，我们发现，采用无论采用A晶型还是B晶型的曲安西龙原料药，在用于片剂生产时存在着不利于生产的诸多弊端，如原料流动性不好，在与辅料混合时需要搅拌很长时间才能达到含量均匀度要求，严重降低了生产的效率，提高了能源、设备的消耗；制得的曲安西龙片剂的稳定性较差，在压片过程中，由于曲安西龙原料的流动性差使得压片时容易出现粘冲、麻面、断裂等问题，制得片剂的成品率较低等等问题。

发明内容：

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。

出人意外地，我们在进行曲安西龙晶型研究过程中，我们发现了一种全新的曲安西龙晶型1，经过稳定性试验考察，曲安西龙晶型1和已有的曲安西龙晶型A和晶型B 相比，更加便于粉碎，粉碎得到的微粉的流动性更好，更容易与辅料混匀，从而能够提高片剂生产的效率和成品率。因此这种曲安西龙晶型1可以成为曲安西龙制剂产品的新选择。

本发明还提供上述曲安西龙晶型1的结晶制备方法。这种曲安西龙晶型1的制备方法是稳定的并可以重复，更容易工业化。

本发明的提供的曲安西龙晶型1用X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ=9.0°、15.6°、18.5°、21.7°处有特征峰，其相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图3至图6所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。

本发明还提供了一种所述晶型1的曲安西龙的制备方法如下：

将曲安西龙全溶于有机溶媒1中，缓慢加入溶析剂，待沉淀析出后，过滤，得到曲安西龙晶型1。

所述有机溶媒1与曲安西龙的体积重量比为5-10：1

所述有机溶媒1选自一种或几种低级醇与醚类溶剂的混合溶剂；所述低级醇与醚类溶剂的体积比为1：1-10。所述低级醇为C1-~C4的一元醇。

所述醚类溶剂，选自乙醚、四氢呋喃（THF）、二氧六环；

所述低级醇，选自甲醇、乙醇；

所述有机溶媒1最优选甲醇与四氢呋喃构成的混合溶媒。

所述溶析剂选自烃类溶媒，优选正己烷、环己烷中的一种或几种。所述溶析剂的体积为有机溶媒1的5-10倍

本发明还提供了曲安西龙晶型1在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。

本发明还提供了一种曲安西龙片剂，含有作为活性成分的曲安西龙晶型1和一种或几种适用于片剂的药用辅料。

所述的药用辅料选自乳糖一水合物、淀粉、蔗糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮 K30、聚乙二醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。

所述适用于片剂的药用辅料的种类和用量可以按照《药剂学》（崔福德，2003年11月第五版）中公开的片剂的常用辅料选用和添加。