[发明专利]二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及氧杂环庚烷-3-酮类化合物及其合成方法。

背景技术

新颖的二苯并氧杂环庚烷或氮杂环庚烷类衍生物，表现出很多药物动力学活性，通过大鼠实验发现它能够抑制中枢神经系统。

1968年stephen（J.Med.Chem,11(4),895-896,1968）发现结构是为的二苯并[b,e][1,4]氧氮杂环庚烷-7-酮具有很强的抗炎活性。

1976年Katsujiro Ueno（J.Med.Chem,21(7),633-639,1978）发现非平面结构结构式为的6,11-二氢-11-氧二苯并[b,e]氧杂环庚烷-4-酮具有很好的抗炎活性。

1984年Lawrence L.Martin（J.Med.Chem,27(3),372-376,1984）发现结构式为的2-(4-氧代-4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]氧杂环庚烷-6-基)乙酸和常用的抗炎镇通药消炎痛相比具有很强的抗炎镇痛作用。

二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烷-4-酮类衍生物除具有抗炎活性外还具有很多生物活性，特别是(Sintamil)是一种高效的抗抑郁药（J.Org.Chem.,70,9371-9376,2005）。

2010年Harrie J.（J.Med.Chem.53(19),7011-7020,2010）发现二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚酮类衍生物是瞬态电压感受器阳离子通（TRPA1）有效抑制剂。瞬态电压感受器阳离子通道（TRPA1）它是许多毒性和刺激性化合物的感受器，能够传导化学物质的刺激，如流泪、疼痛，是人体内的主要化学感受器。二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚酮类衍生物能够有效抑制这一通道，从而减轻有毒化学物质给人们带来的刺激。

所以二苯并杂环衍生物因为其非共平面特性，能够和抗炎受体结合，从而表现出具有很好的抗炎镇痛活性。

现有具有非共平面的二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮类衍生物，二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮类衍生物的合成方法有两种：

合成法方法1：以联苯氧乙酸为原料，先和氯化亚砜反应生成酰氯，然后在三氯化铝催化下发生分子内的傅氏酰基化，合成二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮；或者采用联苯氧乙酸在多聚磷酸作用下，发生分子内的傅氏酰基化，一步合成二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮。此路线反应条件温和，收率较高，但是由于傅氏酰基化反应受取代基的定位效应影响较大，因此合成二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮衍生物受到限制，特别是苯环上有强吸电子基团很难反应，如硝基、羧基等。反应的中间体酰氯容易水解，不易保存，催化剂刺激性较强，污染严重。

合成法方法2：以6H-二苯并[c]吡喃-6-酮为原料，在强碱2,2,6,6-四甲基哌啶锂的作用下和二溴甲烷发生扩环反应，一步合成二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮。此路线涉及的原料不易获得，反应使用价格昂贵的强碱2,2,6,6-四甲基哌啶锂，而且该物质使用时反应十分剧烈，需要在-94℃左右反应，正是因为过于苛刻的反应条件的限制，使其不适合大量合成，无法实现工业化生产。

综上所述可知现有合成二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮类化合物困难，且污染严重、无法实现工业化生产的问题。

发明内容

本发明的目的是要解决现有合成二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮类化合物困难，且污染严重、无法实现工业化生产的问题，而提供一种二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮类化合物及其合成方法。

二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮类化合物，其化学名称为二苯基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮类化合物，结构式为：