[发明专利]用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请日为2007年7月3日，申请号为200780025240.5(PCT/EP2007/056683)，发明名称为“用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合”。 

技术领域

本发明涉及用于治疗目的的特定已知治疗化合物的组合。在根据本发明的组合中使用的物质是来自磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂类别的已知活性剂与来自HMG-CoA还原酶抑制剂类别的活性剂。 

背景技术

他汀类药物被广泛地用作降胆固醇治疗剂。它们通过3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制来降低胆固醇水平，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是调节胆固醇合成的关键酶。他汀类药物的降低胆固醇作用也是由于细胞内胆固醇消耗和低密度脂蛋白(LDL)受体增强的表达所导致的细胞对胆固醇吸收的增加。 

但是，他汀类药物除了其降脂作用之外还具有其它的性质。这些非降脂性质涉及对包括胆固醇前体甲羟戊酸的类异戊二烯途径的抑制，胆固醇前体甲羟戊酸是对多种蛋白质产生异戊烯化作用导致功能变化所需的前体[Drugs of Today；2004；40：975-990]。举例而言，辛伐他汀通过人内皮细胞和巨噬细胞内的牻牛儿基牻牛儿基类异戊二烯途径调节趋化因子和趋化因子受体的表达[Veillard NR等人，辛伐他汀通过人内皮细胞和巨噬细胞内的牻牛儿基牻牛儿基类异戊二烯途径调节趋化因子和趋化因子受体的表达(Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages)；Atherosclerosis；2005年11月28日；Epub ahead of print]。他汀类药物也具有导致炎症下调的抗氧化剂的潜在作用[Drugs of Today；2004； 40：975-990]。近来的研究数据表明他汀类药物抑制由干扰素-γ(IFN-γ)对主要组织相容性(MHC)类别II表达的诱导，导致MHC II-介导的T细胞活化的抑制。而且，他汀类药物抑制单核细胞上特定表面细胞受体、粘附分子的表达以及整合素依赖的白细胞粘附[Timely Top Med Cardiovasc Dis；2005；9：E3]。在体外试验中，他汀类药物通过降低人血管平滑肌细胞(VSMC)中IL-6、IL-8和MCP-1合成而具有对炎症的额外作用[Cardiovas Res；2003；59：755-66]。辛伐他汀抑制生长因子表达并调节肺成纤维细胞中的致纤维性标记[Am J Respir Cell Mol Biol.2005；32：290-300]。而且，他汀类药物增加氧化氮的生物利用度。西立伐他汀增加eNOS表达，一种人内皮细胞中的NO释放[J Physiol Pharmacol.2002；53：585-95]。在体内试验中，在如哮喘和COPD的炎症呼吸道疾病的许多模型中，他汀类药物发挥抗炎症作用。在小鼠中变应原激发后，辛伐他汀展示出抑制肺炎症细胞积聚和IL-4和IL-5到肺泡腔内的释放[J Immunol.2004；172：2903-8]。辛伐他汀抑制在大鼠肺中抽烟诱导的肺气肿和肺动脉高压[Am J Respir Crit Care Med.2005；172：987-93]。总体上他汀类药物具有对炎症的抑制性质和对免疫系统的调节。 

在国际专利申请WO00/48626(华盛顿大学(University of Washington))中，描述了HMG-CoA还原酶抑制剂的气溶胶组合物，其用于抑制与肺病(诸如哮喘、间质性肺炎、肺气肿、慢性支气管炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)以及囊性纤维化)相关联的炎症。在EP1275388(Takeda)中，描述了若干种他汀类药物适用于治疗TNFα关联的疾病，诸如炎症疾病，包括哮喘和COPD。在US20050119330中，描述了使用HMG-CoA还原酶抑制剂来治疗肺增殖性血管障碍，诸如，肺动脉高压和肺纤维化。 

迫切需要改进对如哮喘和COPD的炎症性肺病疾病的治疗。这些炎症疾病的特征在于多因子病理。涉及多种炎症介质以及各种细胞类型。因此，在对于(例如)哮喘和COPD治疗的医疗实践中，单个介质 或细胞类型的靶向不能得到令人满意的结果。对于哮喘和COPD，目前使用组合疗法，但在许多情形中，仅取得了有限的成功，尤其是在COPD的治疗中。