[发明专利]苦参碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及苦参碱衍生物，还涉及该衍生物的制备方法和在制药中的应用。

背景技术

苦参碱是苦参、山豆根等中药材的有效成分之一，是一种重要的生物碱。现代药理研究表明，苦参碱具有正性肌力、抗心律失常、抗肝炎、抗肿瘤、抗炎等多种药理活性。虽然苦参碱具有一定的抗炎活性，但还不够强，不足以直接作为抗炎药物使用。

通过对天然产物活性成分的结构改造，是发现药物候选物的重要途径之一，也是当今新药研究的热点之一。为此，从强化苦参碱的抗炎活性出发，采用药物拼合原理对苦参碱进行化学结构修饰，结合非甾体抗炎药物水杨酸类化合物的结构和抗炎活性，可能会得到一系列抗炎活性较好的苦参碱衍生物，从而为深入开发苦参碱类抗炎药物开辟了一条新途径，也给广大炎症患者提供了一种新的治疗选择。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种具有较好抗炎活性的苦参碱衍生物。

本发明要解决的另一技术问题是提供上述苦参碱衍生物的制备方法和在制药中的应用。

为解决上述技术问题本发明采用如下技术方案：苦参碱衍生物，该衍生物为以下通式I或通式II的化合物之一：

通式I

通式II

其中，R₁为氢、甲基、甲氧基、甲氧羰基或乙氧羰基；R₂为氢、甲氧基或甲氧羰基；

该衍生物为表1中任一化合物。

表1苦参碱衍生物

上述苦参碱衍生物的制备方法，通式I或通式II的化合物由苦参碱Ia分别与对羟基苯甲醛衍生物Ib或水杨醛衍生物IIb缩合反应而得；苦参碱Ia、对羟基苯甲醛衍生物Ib和水杨醛衍生物IIb的结构式分别为：

苦参碱Ia对羟基苯甲醛衍生物Ib水杨醛衍生物IIb其中，R为

R₁为氢、甲基、甲氧基、甲氧羰基或乙氧羰基，R₂为氢、甲氧基或甲氧羰基。

缩合反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的混合物；缩合反应在碱性条件下进行，碱性物质包括三乙胺、三丙胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠或氢化钠，温度变化范围为室温至溶剂出现回流，反应时间为1至8小时。

上述苦参碱衍生物在制备抗炎药物中的应用。

本发明通过化学拼合方法，合成一系列苦参碱衍生物，实验表明这些衍生物具有较好抗炎活性，有些与苦参碱相当，有些甚至达到地塞米松的水平，这给广大癌症患者提供了新的治疗选择，也为天然产物活性成分的利用改造提供了很好的借鉴。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述。

实施例1制备化合物I-1

<1>制备4-(2-溴乙氧基)苯甲醛

在150mL三颈烧瓶中加入70mL乙腈、8.40g(60.8mmol)无水碳酸钾、1.83g(15.4mmol)对羟基苯甲醛，搅拌下缓慢升温到65℃，再将5.3mL(60mmol)1，2-二溴乙烷加入到反应瓶中，保持65℃反应3小时。TLC检测原料反应完全，停止加热，冷却后过滤，滤液经减压蒸馏回收乙腈，得2.53g白色固体4-(2-溴乙氧基)苯甲醛，收率73.6％。基本反应方程式如下：

<2>制备中间体4-甲基-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯

在150mL三颈烧瓶中加入60mL乙腈、5.54g(40mmol)无水碳酸钾、2.2g(9.5mmol)4-(2-溴乙氧基)苯甲醛，搅拌下缓慢升温到65℃，将1.75g(10.5mmol)4-甲基水杨酸甲酯加入反应瓶中，保持65℃再反应4小时，TLC检测反应完全后停止加热。冷却、抽滤，滤液浓缩，回收乙腈，得2.51g白色固体4-[2-(5-甲基-2-甲氧羰基苯氧基)乙氧基]苯甲醛，收率：84.0％。基本反应方程式如下：

<3>制备14-[4-[2-(5-甲基-2-甲氧羰基苯氧基)乙氧基]苯甲烯基]苦参碱(化合物I-1)