[发明专利]酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2抑制剂在抑制肝癌生长中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学和制药领域，具体地，本发明涉及酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2抑制剂在抑制肝癌生长中的应用。

背景技术

肝脏是体内胆固醇代谢中心，在维持体内胆固醇代谢平衡中发挥了至关重要的作用。肝脏可通过从头合成的方式产生大量的胆固醇；肝外组织必须通过胆固醇逆转运（RCT,Reverse Cholesterol Transportation）途径将有害的过量胆固醇代谢物及胆固醇转运到肝脏代谢，降解成为胆汁酸、组装脂蛋白等。肝脏还能将酯化的中性胆固醇酯组装为脂蛋白，并分泌到血液中，为肝外组织的生命活动提供足量的胆固醇。

细胞内胆固醇的水平对细胞的生长、增殖、分化等生命活动均非常重要；胆固醇的缺乏会引起细胞周期依赖性蛋白激酶1的活性受到抑制，从而导致细胞特异性地停留在G2期。临床研究表明，肝癌发生过程肝脏原有的胆固醇合成、降解及脂蛋白组装分泌的功能都受到了损伤，但肝脏又必须不断接收并代谢肝外组织来源过量的有害胆固醇代谢物及胆固醇；同时肝癌的发生与血清总胆固醇水平呈现明显的负相关，肝癌组织中的胆固醇水平也高于癌旁组织。

人体内通过RCT途径运送到肝脏进一步代谢的胆固醇代谢物，包括体内不断产生的27-羟胆固醇（27OH）、24-羟胆固醇（24OH）等。胆固醇代谢物在体内的生理浓度非常低，一般是胆固醇浓度的1/1000或者更低。过量的胆固醇代谢物比过量的胆固醇毒性要大得多，正常肝细胞主要通过酯化、硫酸化和降解三个途径代谢全身组织细胞来源的过量胆固醇代谢物。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一种高发病率和高死亡率的恶性肿瘤，是世界第六大癌症。肝癌在亚洲和非洲法发病率高，每年的发病率约为30/100000；而在欧洲和美国，肝癌的发病率则较低，约为2/100000以下。

我国肝癌患者占世界肝癌总患者的50%以上，死亡率高达20.4/100000，占恶性肿瘤致死总数的18.8%。由于肝癌早期难以诊断，因此往往当肝癌被诊断出来的时候，大多数病人已经发展到了肝癌晚期，且经常伴随肝内或肝外的转移，这些因素是造成肝癌高死亡率的主要原因。此外，肝癌复发率很高，这可能与肝癌细胞容易发生微小转移有关。

基于长期的流行病学调查，虽然已经比较明确：慢性肝炎感染、超量酒精摄入以及食物来源的黄曲霉素等因素都有可能导致肝癌，但是肝癌发生发展的具体分子机制依然并不清楚，对肝癌的干预也并不成功。因此，本领域迫切需要进行肝癌抑制的机理研究。

发明内容

本发明的目的就是提供酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2抑制剂在抑制肝癌生长中的应用。

在本发明的第一方面，提供了一种酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2基因、或酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2的抑制剂的用途，所述用途选自下组的一种或多种：

(a)用于制备治疗肝癌的药物组合物；

(b)用于制备治疗肝癌扩散转移的药物组合物；

(c)用于制备抑制肝癌体外增殖生长的药物组合物；

(d)用于制备抑制肝癌细胞体外增殖生长的药物组合物；

(e)用于制备抑制肝癌细胞成癌的药物组合物；

(f)用于制备促进肝癌细胞凋亡的药物组合物。

在另一优选例中，所述的肝癌细胞是人或非人哺乳动物的肝癌细胞。

在另一优选例中，所述的非人哺乳动物包括灵长目动物、啮齿动物（如小鼠、大鼠）等。

在本发明的第二方面，提供了一种酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2基因、或酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2的抑制剂的用途，所述用途选自下组的一种或多种：

(a)用于制备治疗癌症的药物组合物；

(b)用于制备治疗癌症扩散转移的药物组合物；

(c)用于制备抑制癌症的体外增殖生长的药物组合物；

(d)用于制备抑制癌症细胞体外增殖生长的药物组合物；

(e)用于制备抑制癌症细胞成癌的药物组合物；

(f)用于制备促进癌症细胞凋亡的药物组合物。

在另一优选例中，所述的癌症包括肝癌、肺癌、肠癌、胃癌、脑癌（瘤）、骨癌；更佳地为肝癌。

在另一优选例中，所述的酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2的抑制剂选自下组：Pyripyropene A、或具有相同效应的Pyripyropene A衍生物与类似物、或同样具有抑制酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-2效应的化合物等。