[发明专利]1-甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰RGD肽、其合成、纳米结构、抗血栓作用和应用

权利要求书

1. 通式I代表的(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰RGD肽, 特征在于咔啉的1位碳和3位碳都是S构型, 肽链中的AA为Ser, Val或Phe。

2. 制备权利要求1的(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰, 特征在于咔啉的1位碳和3位碳都是S构型, 肽链中的AA为Ser, Val或Phe, 的方法, 该方法由以下步骤构成:

(1) 在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下采用液相法制备Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl, Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 和Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl;

(2)  在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl, Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 和Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)- Phe-OBzl脱除Boc, 生成HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl, HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl 和HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)- Phe-OBzl;

(3) 在稀硫酸中, 室温下, L-Trp与乙醛反应12 h直接生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸,并以无色固体的形态从反应液中沉淀析出;

(4)  将(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的2位N用Boc保护生成(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸;

(5)  在DCC和HOBt存在下将(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的3-羧基与HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl, HCl·Arg(NO₂)-Gly- Asp(OBzl)-Val-OBzl 或HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)- Phe-OBzl偶联生成(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)- Ser(Bzl)-OBzl, (1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)- Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, (1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl;

(6)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl, (1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱除Boc, 生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly- Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl, (1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl;

(7) 在三氟乙酸中, 在三氟甲磺酸存在下将(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly- Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl, (1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱保护基生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Ser, (1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Val和(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe。