[发明专利]苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，尤其是一种经口服给药用于治疗消化系肿瘤的苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球及其制备方法。本发明制备的苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球是将pH敏感性和磁靶向性双重释药机制集合而成的双重释药响应的水凝胶小球。

背景技术

苦豆子(Sophora alopecuroidesL.)属豆科槐属植物,广泛生长于我国西北地区，药用资源丰富，有清热解毒和止痛杀虫等作用。苦豆子总碱是其干燥全草或种子提取而得的总生物碱，属于喹诺里西啶类生物碱，其成分主要包括苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、氧化槐定碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐胺碱、莱曼碱、野啶碱和苦豆碱等约21种生物碱。

现代药理研究表明，苦豆子总碱具有以下药理作用：中枢神经系统作用强心、抗心律失常和降压作用，抗病毒、抗炎、抗菌及免疫调节作用，抗肿瘤作用。

目前，以苦豆子总碱为原料研究的剂型主要有苦豆子壳聚糖口腔溃疡贴，苦豆子栓剂，苦豆子总碱泡腾栓，苦豆子总碱的骨架片，苦豆子总碱微丸。

发明内容

本发明的目的在于提供一种经口服给药用于治疗消化系肿瘤的苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球及其制备方法，该制剂具有pH敏感性释药机制和磁靶向性释药机制，可使苦豆子总碱在不同pH环境的消化道部位，按pH梯度释放药物，并可在外加磁场的引导下，聚集在肿瘤部位，具有靶向定位的智能释药特征，从而可提高苦豆子总碱的生物利用度，增强临床治疗效果。

本发明的一种苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球的制备方法是，将壳聚糖0.04g～0.08g溶入体积比为1%的醋酸溶液20ml中，将0.3g～0.7g CaCl₂加至前述壳聚糖溶液20ml中，将海藻酸钠0.15g～0.25g，均匀撒入10ml纯化水得到海藻酸钠水溶液，将苦豆子总碱1.0g～1.5g、Fe₃O₄纳米粒0.04g～0.07g，加至前述的海藻酸钠溶液10ml中，超声处理30分钟，搅拌均匀，得到含苦豆子总碱、Fe₃O₄纳米粒和海藻酸钠的混悬液，量取前述含苦豆子总碱、Fe₃O₄纳米粒和海藻酸钠的混悬液10ml，在缓缓搅拌下，滴加到20ml的壳聚糖和CaCl₂的混合溶液中，交联反应20分钟，反应结束后过滤，用适量纯化水洗涤3次，室温放置自然干燥，得到苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球。

根据本发明所述的一种苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球的制备方法可制得的苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球。

本发明中的壳聚糖是一种天然线形高分子碱性多糖，含有自由的氨基基团。其来源丰富，价格低廉，具有很好的生物相容性和生物降解性，无毒、无刺激、无过敏性，黏附性、成膜性良好，环境友好，不污染环境，广泛应用于医药、化工、食品等领域，是一极具发展前途的药用辅料。

本发明中的海藻酸钠是一种天然阴离子聚合物，具有较好的生物相容性和生物降解性，其结构中的羧基可以与壳聚糖分子中的氨基阳离子发生离子反应形成聚合电解质复合物，该过程不涉及热交联过程中的高温及化学交联过程中的共价键形成，对包载物的性质无影响，因此作为药物、生物制品、疫苗及细胞的载体有着极大的优越性。

本发明中的Fe₃O₄纳米粒作为磁性物质，具有毒性低、易得、饱和磁化强度高等特点，有利于苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球在外加磁场诱导下，在消化道中的肿瘤部位靶向定位，当药物释放完毕后，自身可随粪便排出体外，在体内不会造成蓄积中毒或影响机体功能。

本发明制备的苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球具有pH敏感性释药机制和磁靶向性释药机制的双重释药响应特征。首先，利用其pH敏感性，使苦豆子总碱在胃、十二指肠，小肠，结肠等不同pH环境的消化道部位，按pH梯度释放。此外，该水凝胶小球含有Fe₃O₄纳米粒，具有良好的磁响应性，可利用外加磁场的诱导性能，将水凝胶小球定向转运至靶区，使苦豆子总碱定位释放，从而实现对消化道肿瘤的双重靶向定位给药，增加苦豆子总碱在消化道肿瘤部位的药物浓度，减少全身药物浓度，可降低药物毒副作用和不良反应，提高药物生物利用度，增强临床治疗效果，降低药物服用次数和剂量，增加患者的依从性。