[发明专利]AGGF1在制备促进血管形成的药物中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及一种通过作用于骨骼肌和心肌的治疗心血管系统及其疾病的方法，更具体地说涉及一种利用生长因子刺激内皮细胞的增殖和生长，进而刺激血管新生来治疗心血管疾病的方法。本发明还涉及生长因子AGGF1在制备促进血管形成的药物中的用途，其中所述AGGF1可以是AGGF1蛋白、编码AGGF1的核苷酸序列或其活性片段。

背景技术

外周血管疾病，尤其是下肢血管疾病通常是由动脉粥样硬化导致血管的狭窄或者闭塞，从而阻止血流流向下肢（J Am Coll Cardiol 47：1239-1312（2006）；循环（Circulation）94：3026-3049(1994)）。当今社会,尤其是老年化程度越来越高的时代,下肢血管疾病的发病率也越来越高,成年人的发病率达到了12%（J Am Coll Cardiol 58：2020-2045（2011）；新英格兰医学杂志（N Engl J Med）344：1608-1621(2001)）。在美国大约有8百万到1千2百万的下肢血管疾病患者（循环（Circulation）110：738-743（2004））。而在德国,65岁以上的女性患病率甚至达到了17%,男性更高,其患病率达到20%（糖尿病治疗（Diabetes Care）26：3357-3358（2003））。

下肢缺血性疾病的临床症状也很多,有的呈现出典型的症状,例如间接性跛行,但很多情况下,下肢缺血疾病患者却表现出别的症状（J Am Coll Cardiol 47：1239-1312（2006）；国际流行病学杂志（Int J Epidemiol）25: 1172-1181 (1996)）。在一些严重的患者中,下肢缺血严重影响生活质量,并且导致了较高的发病率和死亡率（新英格兰医学杂志（N Engl J Med）326: 381-386 (1992)）。严重的下肢缺血病人的一年生存率接近25%。更为重要的是,下肢缺血患者中46%同时患有冠状动脉疾病,10%以上的病人还有脑血管疾病（J Clin Epidemiol 45: 529-542（1992）；循环（Circulation）122: 1862-1875（2010））。

当前下肢血管疾病的治疗主要集中在降低心脑血管的发病率和死亡率上，同时缓解下肢血管疾病的症状等方面糖尿病治疗（梅奥临床进展（Mayo Clin Proc）85(7): 678-692（2010））。降脂类药物。降血压药物和抗血栓药物等药物用于预防心梗和脑梗等疾病（梅奥临床进展（Mayo Clin Proc）85(7): 678-692（2010））。但是一些下肢血管疾病患者可能遭受着巨大的疼痛，而不得不选择截肢。为了避免截肢等其他严重的病症，血管形成术，支架和外周血管搭桥等外科手术常常用于腿部的血流再灌（血栓研究（Thromb Res） 106(6): V285-294（2002））。但是，一些接受过血管外科手术的下肢血管患者比接受外科手术的冠心病患者的长期生存率明显低（J Am Coll Cardiol 51: 1588-1596（2008）。最为重要的是很多下肢缺血患者因为种种原因，不适合做血管外科或者介入手术（循环研究（Circ Res）105: 724-736（2009））。所以采用血管生成因子等促血管新生和改善微循环的治疗性血管新生的方法，越来越被人们认可，尤其是在下肢血管疾病的治疗中。一些血管生成因子，例如血管内皮生长因子（VEGF），成纤维生长因子(FGF)，肝细胞生长因子（HGF）和胎盘来源的生长因子（PDGF）等，都已经在下肢缺血动物和严重的下肢缺血病人中进行了实验。

Tsurumi第一次将VEGF用于缺血性治疗，利用兔的下肢缺血模型，将VEGF质粒注射入缺血部位，从而促进血管新生，改善微循环（循环（Circulation）94: 3281-3290（1996））。