[发明专利]作为丙型肝炎病毒抑制剂的螺环化合物有效
申请号: | 201210239748.8 | 申请日: | 2012-07-09 |
公开(公告)号: | CN102863428A | 公开(公告)日: | 2013-01-09 |
发明(设计)人: | 张健存;张英俊;谢洪明;任青云;罗慧超;余天柱;谭玉梅 | 申请(专利权)人: | 广东东阳光药业有限公司 |
主分类号: | C07D403/14 | 分类号: | C07D403/14;C07D401/14;C07D409/14;C07D405/14;C07D207/16;C07D417/14;C07D471/04;C07D491/113;A61K31/4178;A61K31/4184;A61K31/437;A61K31/427 |
代理公司: | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 | 代理人: | 王贵杰 |
地址: | 523000 广*** | 国省代码: | 广东;44 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 作为 肝炎 病毒 抑制剂 环化 | ||
1.如式(I)所示的化合物:
或其立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,药学上可接受的盐或前药,其中:
A和A’各自独立地为一个键,亚烷基,亚烯基,亚环烷基,亚杂环烷基,-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-,或为以下的基团:
其中,X1为O,S,NR6或CR7R7a;
Y1和Y2各自独立地为N或CR7;
X2为NR6,O或S;
Z为-(CH2)a-,-CH=CH-,-N=CH-,-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-,或-(CH2)a-O-(CH2)b-,其中a和b各自独立地为0,1,2或3;
c各自独立地为1或2;
d为1或2;
n各自独立地为0,1,2或3;
p各自独立地为0,1,2或3;
r各自独立地为0,1或2;
e各自独立地为1,2,3或4;
f各自独立地为0,1,2,3或4;
各Q1和Q2独立地为NR6,O,S,C(=O)或CR7R7a;且当Q1为NR6,O,S或C(=O)时,e为1;
W为碳环基或杂环基;
X和X’各自独立地为N或CR7;
Y和Y’各自独立地为H,烷基,杂烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基,芳烷基,天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸基团或其旋光异构体,或Y和Y’各自独立地为以下结构单元:
-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12,
-U-(R9R9a)t-R12或
-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12;
U为-C(=O)-,-C(=S)-,-S(=O)-或-S(=O)2-;
t各自独立地为0,1,2,3或4;
k各自独立地为0,1或2;
R1,R2,R3和R4各自独立地为H,烷基,杂烷基,芳烷基,环烷基,杂环基,杂芳基或芳基,或R1和R2与X-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环,C5-12稠合杂双环,C5-12螺双环或C5-12螺杂双环;或R3和R4与X’-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环,C5-12稠合杂双环,C5-12螺双环或C5-12螺杂双环;
R5独立地为H,羟基,烷基,杂烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基,芳烷基,烷氧基,烷基-OC(=O)-,烷基-C(=O)-,氨基甲酰基,烷基-OS(=O)r-,烷基-S(=O)rO-,烷基-S(=O)r-或氨基磺酰基;
R5a各自独立地为H,氧代,羟基,氨基,F,Cl,Br,I,氰基,R7aR7N-,-C(=O)NR7R7a,-OC(=O)NR7R7a,-OC(=O)OR7,-N(R7)C(=O)NR7R7a,-N(R7)C(=O)OR7a,-N(R7)C(=O)-R7a,R7R7aN-S(=O)2-,R7S(=O)2-,R7S(=O)2N(R7a)-,R7aR7N-烷基,R7S(=O)-烷基,R7R7aN-C(=O)-烷基,R7aR7N-烷氧基,R7S(=O)-烷氧基,R7R7aN-C(=O)-烷氧基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,杂环基,环烷基,巯基,硝基,芳烷基,芳氨基,杂芳基氨基,芳基烷氨基,杂芳基烷氨基,杂芳基氧基,杂芳基烷基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,杂环基氧基,杂环基烷氧基,杂环基氨基,杂环基烷氨基或芳氧基;
R6独立地为氢,R7R7aNC(=O)-,R7OC(=O)-,R7C(=O)-,R7R7aNS(=O)-,R7OS(=O)-,R7S(=O)-,R7R7aNS(=O)2-,R7OS(=O)2-,R7S(=O)2-,脂肪族基,卤代脂肪族基,羟基脂肪族基,氨基脂肪族基,烷氧基脂肪族基,烷氨基脂肪族基,烷硫基脂肪族基,芳基脂肪族基,杂芳基脂肪族基,杂环基脂肪族基,环烷基脂肪族基,芳氧基脂肪族基,杂环基氧基脂肪族基,环烷基氧基脂肪族基,芳氨基脂肪族基,杂环基氨基脂肪族基,环烷基氨基脂肪族基,芳基,杂芳基,杂环基或碳环基;
R6a为H,氧代,羟基,氨基,F,Cl,Br,I,氰基,氧代(=O),R7aR7N-,-C(=O)NR7R7a,-OC(=O)NR7R7a,-OC(=O)OR7,-N(R7)C(=O)NR7R7a,-N(R7)C(=O)OR7a,-N(R7)C(=O)-R7a,R7R7aN-S(=O)2-,R7S(=O)2-,R7S(=O)2N(R7a)-,R7aR7N-烷基,R7S(=O)-烷基,R7R7aN-C(=O)-烷基,R7aR7N-烷氧基,R7S(=O)-烷氧基,R7R7aN-C(=O)-烷氧基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,杂环基,环烷基,巯基,硝基,芳烷基,芳氨基,杂芳基氨基,芳基烷氨基,杂芳基烷氨基,杂芳基氧基,杂芳基烷基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,杂环基氧基,杂环基烷氧基,杂环基氨基,杂环基烷氨基或芳氧基;
R7和R7a各自独立地为H,F,Cl,脂肪族基,杂烷基,卤代脂肪族基,羟基脂肪族基,氨基脂肪族基,烷氧基脂肪族基,烷氨基脂肪族基,烷硫基脂肪族基,芳基脂肪族基,杂环基脂肪族基,环烷基脂肪族基,芳氧基脂肪族基,杂环基氧基脂肪族基,环烷基氧基脂肪族基,芳氨基脂肪族基,杂环基氨基脂肪族基,环烷基氨基脂肪族基,芳基,杂芳基,杂环基或碳环基;当R7和R7a连在同一个氮原子上,R7,R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环,包括螺双环和稠合双环;
R8和R8a各自独立地为H,羟基,氰基,硝基,F,Cl,Br,I,烷基,杂烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基,芳烷基,烷氧基,烷基-OC(=O)-,烷基-C(=O)-,氨基甲酰基,烷基-OS(=O)r-,烷基-S(=O)rO-,烷基-S(=O)r-或氨基磺酰基;
R9,R9a,R10和R11各自独立地为H,烷基,杂烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基,芳烷基,卤代烷基,羟基烷基,杂芳基烷基,杂环基烷基或环烷基烷基;
R12独立地为R13aR13N-,-C(=O)R13,-C(=S)R13,-C(=O)-O-R13,-C(=O)NR13R13a,-OC(=O)NR13R13a,-OC(=O)OR13,-N(R13)C(=O)NR13R13a,-N(R13)C(=O)OR13a,-N(R13)C(=O)-R13a,R13R13aN-S(=O)2-,R13S(=O)2-,R13S(=O)2N(R13a)-,R13OS(=O)2-,烷基,杂烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基或芳烷基;
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起可形成4-7元环;
R13和R13a各自独立地为H,烷基,杂烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基或芳烷基;
其中每一个下述基团-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-,-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-,-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12,-U-(R9R9a)t-R12,-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12,NR6,CR7R7a,CR7,-(CH2)a-,-CH=CH-,-N=CH-,-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-,-(CH2)a-O-(CH2)b-,R13aR13N-,-C(=O)R13,-C(=S)R13,-C(=O)-O-R13,-C(=O)NR13R13a,-OC(=O)NR13R13a,-OC(=O)OR13,-N(R13)C(=O)NR13R13a,-N(R13)C(=O)OR13a,-N(R13)C(=O)-R13a,R13R13aN-S(=O)2-,R13S(=O)2-,R13S(=O)2N(R13a)-,R13OS(=O)2-,R7aR7N-,-C(=O)NR7R7a,-OC(=O)NR7R7a,-OC(=O)OR7,-N(R7)C(=O)NR7R7a,-N(R7)C(=O)OR7a,-N(R7)C(=O)-R7a,R7R7aN-S(=O)2-,R7S(=O)2-,R7S(=O)2N(R7a)-,烷基-OC(=O)-,烷基-C(=O)-,烷基-OS(=O)r-,烷基-S(=O)rO-,烷基-S(=O)r-,R7R7aNC(=O)-,R7OC(=O)-,R7C(=O)-,R7R7aNS(=O)-,R7OS(=O)-,R7S(=O)-,R7R7aNS(=O)2-,R7OS(=O)2-,R7S(=O)2-,R7aR7N-烷基,R7S(=O)-烷基,R7R7aN-C(=O)-烷基,R7aR7N-烷氧基,R7S(=O)-烷氧基,R7R7aN-C(=O)-烷氨基,烷基,杂烷基,碳环基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基,芳烷基,α-氨基酸,C5-12稠合双环,C5-12稠合杂双环,C5-12螺双环或C5-12螺杂双环,烷氧基,脂肪族基,卤代脂肪族基,羟基脂肪族基,氨基脂肪族基,烷氧基脂肪族基,烷氨基脂肪族基,烷硫基脂肪族基,芳基脂肪族基,杂芳基脂肪族基,杂环基脂肪族基,环烷基脂肪族基,芳氧基脂肪族基,杂环基氧基脂肪族基,环烷基氧基脂肪族基,芳氨基脂肪族基,杂环基氨基脂肪族基,环烷基氨基脂肪族基,碳环基,杂烷基,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,芳氨基,杂芳基氨基,芳基烷氨基,杂芳基烷氨基,杂芳基氧基,杂芳基烷基,芳基烷氧基,杂芳基烷氧基,杂环基氧基,杂环基烷氧基,杂环基氨基,杂环基烷氨基或芳氧基任选地是取代或未取代的基团。
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