[发明专利]小分子核酸miR-302用于治疗或预防睾丸癌的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种内源性的非编码小RNA、包含其的药物组合物，以及其用于治疗或预防睾丸癌的新用途。具体地，本发明涉及microRNA-302家族成员(miR-302)用于治疗或预防睾丸癌的新用途。

背景技术

睾丸癌在一般人群中是一种相对罕发的癌症类型，但却是15-35岁青年男性最常见的恶性肿瘤之一(1)。近几十年来，睾丸癌全球发病率有逐渐增加的趋势，尤其在一些西方国家，发病率以每年1％～2％的速度增长(2-3)。睾丸肿瘤发病率在世界各地有所不同，黑人很少发生本病，东欧和亚洲地区发病率约为1/10万男性，欧美地区为2/10到6.3/10万男性。在我国发病率及死亡率均在1/10万左右，该病与其他肿瘤相比虽然发病率低，但恶性比例较高，且95％以上为恶性，最重要的是该病多发生于性功能最活跃的时期。

睾丸肿瘤预后较好，经过治疗后患者可能可以生存几十年，可以认为是治愈。95％的早期患者可长期存活，晚期肿瘤经过放疗、化疗以及造血干细胞支持的大剂量化疗等综合治疗，5年存活率为80％，但治疗所需花费较大。复发或转移病例均容易出现耐药，长期存活率仅为15％。因此，目前治疗的重点在于减少近期和远期的副反应、提高患者的可接受性并改善生活质量。由于大部分患者是青年男性，所以睾丸癌的治疗效果不仅仅是考察治疗反应率和生存率，而更为重要的是考察患者在治疗之后其生活质量、生育能力以及长期毒性。因此，急需研发新的睾丸癌治疗药物，以确保在不降低治疗效果的同时减少治疗带来的副作用，改善目前的治疗现状。

microRNAs(miRNAs)是一类长度在18～25个核苷酸左右的内源性非编码小分子RNA，通过与靶mRNAs 3′端非翻译区结合发挥其调节功能。研究表明，miRNAs广泛参与了不同生理及病理过程的调节，如发育、凋亡、分化、增殖、代谢、应激等(4-6)。近几年，miRNAs在睾丸癌中的调控作用不断得到阐明(7-12)，已成为睾丸癌疾病的研究热点。同时，基于miRNA靶点的药物在各种疾病中的应用不断获得试验成功(7，13-14)。

然而，目前尚未有关于miRNA与化疗药物联合治疗睾丸癌的研究。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题，本发明人通过研究发现了睾丸癌对铂类抗肿瘤药治疗极其敏感的分子机制，并利用在该分子机制中起关键作用的miRNA的变化，提供了用于治疗或预防睾丸癌的新型药物组合物。

在本发明中所利用的miRNA是一组与铂类抗肿瘤药刺激睾丸癌细胞系相关的miRNAs，即miR-302家族成员，其包括miR-302a，miR-302b，miR-302c和miR-302d。它们的序列如下：

miR-302a 5’-UAAGUGCUUCCAUGUUUUGGUGA- 3’(SEQ ID NO：1)

miR-302b 5’-UAAGUGCUUCCAUGUUUUAGUAG- 3’(SEQ ID NO：2)

miR-302c 5’-UAAGUGCUUCCAUGUUUCAGUGG- 3’(SEQ ID NO：3)

miR-302d 5’-UAAGUGCUUCCAUGUUUGAGUGU- 3’(SEQ ID NO：4)

因此，在第一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含与递送载体结合的小分子核酸miR-302、铂类抗肿瘤药和药用辅料或赋形剂以及任选地一种或多种其他对睾丸癌有效的抗肿瘤药(即以铂类抗肿瘤药为基础的联合化疗方案中的其他抗肿瘤药，这些其他抗肿瘤药是本领域技术人员所熟悉的)。所述小分子核酸miR-302可以选自miR-302a、miR-302b、miR-302c和miR-302d中的一种或两种以上的组合。