[发明专利]一种抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药及基因工程领域，提供了一种抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物，具体而言，该抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物主要涉及BRSK2的抑制剂和蒽环类药物。本发明还提供了该药物组合物的应用。

背景技术

胰腺癌是由胰腺癌上皮恶变形成的恶性肿瘤，虽然其发病率仅排名恶性肿瘤的第13位，但是其致死率却在恶性肿瘤中位列第8位。根据世界卫生组织的统计,全世界每年有216 000多人确诊为胰腺癌。在我国该癌症发病率原很低,但近年也呈现逐年增多的趋势，近年来已经升至第5位。即使现在有化疗、放疗、手术等多种治疗方法，胰腺癌的生存率仍然不到5%。因为在出现初级症状时就已经伴有转移现象，所以被确认为胰腺癌时往往已经是临床晚期。因此只有10%的患者能够接受手术，而辅助疗法基本已经无能为力。造成胰腺癌的死亡率基本上与其发生率持平，五年生存率仅有5%。

化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一。肿瘤对化疗药物的耐药按照其耐药表型可分为原药耐药(primary drug resistance,PDR)和多药耐药(mutidrug resistance,MDR)两大类。前者只对诱导药物产生耐药性；后者则是指肿瘤细胞在接触一种化疗药物以后,不但对该药产生耐药性,而且对其它结构和作用机制不同的化疗药物也产生交叉耐药性(M.M.Huycke,D.F.Sahm and M.S.Gi lmore,Emerg Infect Di s,4(1998)239).。而根据耐药产生的时间和机制不同，又可分为原发耐药(innate resistance)和继发耐药(acquired resistance)。有些肿瘤细胞在化疗开始时对化疗药物即有抗药性，称为原发耐药；另一些则开始时对化疗药物敏感，以后逐渐产生耐药，即继发耐药。据统计，肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药性是化疗失败的主要原因，占化疗失败的90％以上(R.Perez-Tomas,Curr Med Chem,13(2006)1859.)。

肿瘤的MDR现象产生的途径较多，有其复杂的分子生物学基础，其中研究较多的几种机制为：①药物摄入减少或者药物外排增加（主要通过p-gp蛋白，mdr及mrp蛋白介导）；②药物作用的靶分子改变；③药物灭活酶表达增加；④药物代谢障碍；⑤DNA修复机制障碍或DNA多聚酶活性改变等；⑥表遗传的改变使得药物靶点在细胞内的活性和表达发生改变，从而产生耐药；⑦其它机理。在MDR的形成中，这些耐药机制可能单独或联合起作用(T.Ozben,FEBSLett,580(2006)2903.)。近几年来，如何克服MDR成为国内外研究热点。针对不同的耐药机制，药物学家已经研发出一系列逆转剂，如维拉帕米、奎尼丁、环孢霉素等。然而这些逆转剂由于所需浓度太高，毒性明显，不宜临床。所以寻求低毒高效的新型逆转剂成为药理学家孜孜以求的目标。

近几年来，如何克服MDR成为国内外研究热点。针对p-gp介导的耐药机制，人们已经研究了四分之一个世纪。第一代肿瘤增敏剂（维拉帕米，环孢素，右维拉帕米）都是基于他们于载体的竞争结合，从而增强抗癌药物。这些佐剂的主要缺点就是在所需增敏剂量下的高毒性。尝试去降低他们的毒性也没有得到预期效果。第二代的佐剂虽然没有发现毒性，但明显影响抗癌药剂的药代动力学。在目前新一代基于直接抑制载体的多药耐药佐剂（tariquidar,cyclopropyldibenzosuberane，zosuquidar）已经开发。此佐剂不表现出毒性，不和细胞色素P540反应，也不影响药物动力。目前，第三代佐剂已在临床试验，将解决部分耐药问题。然而这些逆转药都存在毒性大，活性低的问题(M.Susa,E.Choy,C.Yang,J.Schwab,H.Mankin,F.Hornicek and Z.Duan,J Biomol Screen,15287.S.S.Winter,D.M.Lovato,H.M.Khawaja,B.S.Edwards,I.D.Steele,S.M.Young,T.I.Oprea,L.A.Sklar and R.S.Larson,J Biomol Screen,13(2008)185.A.Katsman,K.Umezawa and B.Bonavida,Drug Resist Updat,10(2007)1.)