[发明专利]一种6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种双离子表面活性剂体系中催化合成6-羟基-2(1H)-喹啉酮化合物的方法。

（二）背景技术

6-羟基-2(1H)-喹啉酮类化合物是血小板cAMP特异性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，能有效的抑制血小板聚集,由于心肌和血管平滑肌内也存在cAMP PDE，其抑制剂同时能增强心肌收缩力并扩张血管。因此，许多2(1H)-喹啉酮类化合物均有不同程度的强心、降压作用，其中6-羟基-2(1H)-喹啉酮类化合物都有很好的抑制血小板聚集作用，对防治心肌梗塞、中风等心血管疾病有重要意义。

双子表面活性剂是具有两个亲水基团和两个亲油基团的一类特殊结构的表面活性剂，比传统表面活性剂(只有一个亲水基团和一个亲油基团)有更高更好的表面活性。双子表面活性剂是一类性能卓越的新型表面活性剂，具有高的表面活性。好的水溶性和流变性等多种优点，有广泛的应用前景。近年来，我们课题组一直致力于绿色化工工艺的研发，因此在本发明中利用双子表面活性剂体系，发明了一种合成系列喹啉酮药物中间体的合成新方法。

目前关于6-羟基-2(1H)-喹啉酮的合成方法主要有以下四种：

1894年，Gattermann首次报道了通过电还原2-硝基-5-羟基肉桂酸，得到了6-羟基-2(1H)-喹啉酮。

1954年，Richard R.Holmes等报道了从N-氧化-6-甲氧基喹啉出发，经氯代，酸化而得到6-羟基-2(1H)-喹啉酮。

为了有效的使N-氧化喹啉转变为6-羟基-2(1H)-喹啉酮，RichardR.Holmes和Henze尝试把N-氧化-6-甲氧基喹啉与苯甲酰氯在碱性条件下直接反应得到6-甲氧基喹啉酮，但没有成功，只得到一个高熔点且不溶于碱的化合物。

1969年，Kobayashi.Y等报道了通过6-羟基喹啉用MCPBA(3-氯过氧苯甲酸)氧化得N-氧化-6-羟基喹啉,然后与乙酸酐反应得6-乙酰氧-2-羟基喹啉酮,再在碱性条件下水解得到6-羟基-2(1H)-喹啉酮。该合成路线虽比较直接，但总收率只有17%。

Manabe.Yoshiaki和Tai_chi Wang等都报道了通过对甲氧基苯胺和肉桂酰氯在碱性条件下反应得4-甲氧基-N-肉桂酰苯胺，其在氯苯溶液中在无水三氯化铝的催化下发生分子内的傅—克反应而得到6-羟基-2(1H)-喹啉酮。

（三）发明内容

本发明目的是提供一种在双子表面活性剂体系中合成6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的方法，该方法有利于规模化工业生产，达到节能减排和环境友好的目的。

本发明采用的技术方案是：

一种6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法，所述方法为：将4-羟基苯胺与肉桂酰氯混合，在式（Ⅱ）所示双子面表面活性剂的作用下，50~150℃下搅拌反应1~20h，反应结束后，将反应液后处理，获得所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物；

进一步，所述4-羟基苯胺与肉桂酰氯的投料物质的量之比为1：1～3，更优选1:1~1.5，最优选1:1.5。

进一步，所述4-羟基苯胺与双子表面活性剂的投料重量比为1：3～10。

进一步，所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法中反应液后处理的方法为：反应结束后，将反应液冷却至室温后用甲苯进行萃取，萃取液浓缩至无甲苯溶剂流出，浓缩物用甲醇（优选工业甲醇）重结晶，得所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物。

进一步，所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法推荐按以下步骤进行：将4-羟基苯胺与肉桂酰氯以物质的量之比1:1~1.5混合，再加入式（Ⅱ）所示双子面表面活性剂，在50~150℃下搅拌反应5~20h，反应结束后，将反应液冷却至室温后用甲苯进行萃取，萃取液浓缩至无甲苯溶剂流出即可，浓缩物用甲醇（优选工业甲醇）重结晶，得所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物；所述4-羟基苯胺与双子面表面活性剂的重量比为1:5~6。

本发明所述的6-羟基-2(1H)-喹啉酮化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：

所述的6-羟基-2(1H)-喹啉酮化合物的反应式如下：

本发明所述的双子表面活性剂为二苯甲烷双子表面活性剂，具体制备方法参照“双子面表面活性剂的合成及性能研究，胡龙江，大庆石油学院硕士论文（2004年）”制备如下：