[发明专利]趋化素衍生肽及其表达基因和应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及多肽药物领域，尤其涉及一种趋化素衍生肽及其表达基因和应用。

【背景技术】

蛋白质是机体内最重要的一类生物大分子，目前被广泛地作为药物用于疾病的治疗（李伟2004）。但是，蛋白质类药物也有缺点，如分子量大、制备困难、存在抗原性、体内易降解等。可喜的是，人们发现某些分子量较小的多肽同样具有类似蛋白质的活性，且功能更显著。这些具有生物活性的多肽在体内含量极少（甚至没有）但效应极强，许多疾病的发生、发展都与它们的失衡有关，药物开发前景非常好，因此，多肽药物的研究与开发已经成了国际上新兴的生物高科技领域，具有极大的市场潜力。

至20世纪90年代末，科学家已发现的天然多肽类生理物质已有数万种之多，涉及到激素、神经、细胞生长、生殖、肿瘤病变、神经激素传递质及免疫调节等领域，2006年，全球蛋白质/多肽类药物总销售额已超过600亿美元大关，预计2008年将达到750亿~800亿美元，年增长率达20%以上。尽管多肽的发现已有百年之久，但它作为药物的开发史只有短短20年。在这20年里，世界各国开发上市的多肽类药物至少有100多种，如目前国际市场上畅销的亮丙瑞林、戈瑞林、布舍瑞林、促黄体激素拮抗剂、Fuzeon和利用生物工程手段生产的各种药物（如人生长激素、白间素、人胰岛素、干扰素和集落细胞生长因子等）。据有关方面报道，2006年，全球蛋白质/多肽类药物总销售额已超过600亿美元大关，预计2008年将达到750亿～800亿美元，年增长率达20%以上。多肽类药物业已成为国际市场上一个重要大类。

与多数有机小分子药物相比，多肽类药物具有活性高、用药剂量小、毒副作用低、代谢终产物为氨基酸等突出特点；与蛋白质类相比，较小的肽几乎没有免疫原性；可化学合成，产品纯度高，质量可控。可惜的是，生物体内存在相当数量的多肽，目前发现的多肽只有1%或更少。因此，很有必要挖掘和研发新的具有生理活性的多肽，新的多肽可能代表着新的治疗手段。

目前，市场上的多肽类药物主要来源于动物组织提取，化学合成和基因重组表达三种生产方式。据了解，由于原料成本降低、规模效益和分离技术的进步，化学多肽合成特别是固相多肽合成成本显著下降。

据介绍，与化学合成相比，基因重组方式更适于长肽的制备；而且随着技术的进步，以基因重组方式生产多肽药物的成本也在不断降低。

莫尼塔在研究报道中认为，来自动物组织提取的多肽药物将逐步被淘汰，化学合成和基因重组表达将在很长一段时间内成为互为补充的多肽药物生产方式。

趋化素（Chemerin），也称作视黄酸受体反应蛋白2(retinoic acid receptor responder2,RARRES2),由他扎罗汀诱导基因2(tazarotene-induced gene2,TIG2)编码，是G蛋白偶联受体chemerin R，也被称为ChemR23或趋化因子受体1（chemokine-like receptor1，CMKLR1）的天然配体(Wittamer et al.2003,Zabel et al.2005)，因具有趋化抗原呈递细胞聚集的作用而得名，也是2007年新确认的脂肪因子(Bozaoglu et al.2007)。近期还发现GPCRs家族成员GPRl和肥大细胞上的CCRL2也是趋化素的受体，但是它们不直接支持趋化作用（chemotaxis）(Barnea et al.2008,Zabel et al.2008)。

趋化素在人体的多种组织广泛表达，在脂肪组织、肾上腺、肝脏、肺、胰腺、胎盘、卵巢、皮肤等都有表达，其中主要表达于白色脂肪组织、肝脏和肺（综述：王晓娟和颜建英，2010）。趋化素功能广泛，如促进树突细胞、巨噬细胞和NK细胞到炎症位点的趋化作用、抑制促炎介质TNFα和IL-6的合成、增加脂联素的产生、促进脂肪细胞的分化与成熟、提高脂肪细胞对胰岛素的敏感性和葡萄糖的摄取、调节脂解作用、增加TNFβ的合成、提高NFκβ的活性，增加VEGF和MMPs的合成并调节新生血管生成和血管再生等等（Kukla et al.2011）。因此，趋化素在免疫应答、炎症反应、脂肪生成与脂质代谢（涉及肥胖、脂肪肝、糖尿病和代谢综合征）等方面发挥了重要作用，应用前景较好。