[发明专利]他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物有效

专利信息
申请号: 201210234055.X 申请日: 2012-07-06
公开(公告)号: CN103159633A 公开(公告)日: 2013-06-19
发明(设计)人: 杨相平;李超;张桂森;彭卫娟 申请(专利权)人: 江苏恩华药业股份有限公司
主分类号: C07C215/54 分类号: C07C215/54;C07C215/58;C07C213/08;C07C217/72;C07C225/16;C07C221/00;C07C49/84;C07C45/71
代理公司: 上海金盛协力知识产权代理有限公司 31242 代理人: 罗大忱
地址: 221007 *** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 制备 方法 用于 化合物
【说明书】:

技术领域

本发明属于药物合成技术领域,提供了一种他喷他多合成工艺及用于制备他喷他多的化合物。

背景技术

他喷他多(Tapentadol),化学名3-[(1R,2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚单盐酸盐,是由德国Gruenenthal公司创制的具有阿片μ受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作用的中枢神经镇痛药,2008年11月由美国FDA批准其速释片上市,临床用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛。该化合物具有以下结构:

根据文献报道,合成路线主要有以下几条:

1、专利EP0693475首次报道了他喷他多的合成,以1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮和间溴苯甲醚为起始原料,经格氏反应得到4个异构体,手性柱分离后经氯化亚砜置换羟基、硼氢化还原、浓氢溴酸脱甲基得到单一构型的他喷他多。

该路线反应步骤长,操作繁琐,要经过手性柱对中间体进行分离,难以工业化,另采用甲基作为保护基,脱甲基时采用挥发性的浓氢溴酸,易腐蚀设备,对环境有害。

专利CN101948397对上述路线稍作改进,先对1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮进行拆分得到(S)-1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮,后与间溴苯甲醚进行格式反应,不需手性分离,经氯化亚砜置换羟基、硼氢化还原,浓氢溴酸脱甲基得到单一构型的他喷他多。

改进后,虽然不需手性柱,但格氏反应收率不到50%,且氯化时要使用大量的污染较重的氯化试剂,不利于环保和工业化;另外还原使用硼氢化钠,价格贵成本高,且在所有实施例中没有得到满意的收率,仍采用甲基作为保护基,脱甲基时采用挥发性的浓氢溴酸,易腐蚀设备,对环境有害。。

2、专利WO2008012047(CN101495445)公布了由(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(式I化合物)经格氏反应制得到(2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇,进一步将(2S,3S)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇在酸、酸酐或固载酸的离子交换树脂催化下脱水,生成不饱和的(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺,然后经均相或非均相催化氢化还原得到单一构型的(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺,进一步成盐脱甲基得他喷他多,。

上述路线相比EP0693475,路线明显缩短,更适合工业化生产,但专利WO2008012047仍存在不足,其式I化合物经格氏反应得到(2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇,进一步将(2S,3S)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇在酸、酸酐或固载酸的离子交换树脂催化下脱水,在催化脱水生成(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺时中会有3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-2-烯-1-胺副产物生成,还原后会引入构型相反的副产物,不能用简单的方法除去,不利于得到高光学纯度的他喷他多且格式反应条件苛刻,步骤较多,操作繁琐,不利于工业化生产。该方法仍采用甲基作为保护基,而在脱甲基时采用挥发性的浓盐酸,易腐蚀设备,对环境有害。

发明内容

本发明的目的是提供一种他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物,以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的制备他喷他多的方法,包括以式V化合物的盐酸盐为原料制备他喷他多的步骤,其特征在于,所述的式V化合物的盐酸盐制备方法,包括如下步骤:

(1)在溶剂中,将式IV化合物的盐酸盐,在氢解试剂和催化剂存在下,反应,反应温度为50-100℃,优选温度为70-80℃,反应5~20小时,优选12~15小时,然后从反应产物中收集式V化合物的盐酸盐,反应式如下:

所述的催化剂选自钯、碳载钯、铂、碳载铂、碳载钌或铑,优选碳载钯;

所述氢解试剂为甲酸铵;

所述溶剂选自乙醇、甲醇、水、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、丙酮或者其任何混合物,优选甲醇;

式IV所示的化合物的盐酸盐∶氢解试剂摩尔比=1∶4~8,优选1∶6;

式IV所示的化合物的盐酸盐∶催化剂质量比=1∶0.05~0.15,优选1∶0.1;

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