[发明专利]4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药等精细化工产品的制备技术领域，涉及一种依曲韦林关键中间体的氯代物的制备技术领域，具体地，本发明涉及4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(式Ⅳ)的制备方法。

背景技术

依曲韦林(Etravirine)(式Ⅴ)，第二代非核苷类逆转录酶抑制剂，联用其它抗逆转录病毒药物，用于艾滋病毒感染患者。

依曲韦林的结构式如(Ⅴ)：

生产中制备依曲韦林的关键中间体为4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈，结构式如(Ⅳ)

4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅳ)是制备依曲韦林的关键中间体，已有的报道(WO 2012001695；ChemMedChem,20094(9),1537-1545；WO 2008080964等)合成Ⅳ，是以4-氨基苯腈为起始原料，先后与单腈胺、丙二酸二乙酯、三氯氧磷反应，进而得到氯代中间体Ⅳ，反应式如下：

此路线中的起始原料4-氨基苯腈毒性较大，大规模使用时对工人及环境有一定的危害；氯代中间体产物Ⅳ收率不高，导致原材料的浪费；且4-氨基苯腈价格相对较高，导致依曲韦林氯代中间体及依曲韦林的最终用药成本增加。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，该方法4-氨基苯甲酰胺为起始原料，操作安全，原材料价格低廉，无毒性；产物纯度好，每步收率高于80%。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，包括如下步骤：

第一步，使式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺反应，制备得到式II所示的4-胍基苯甲酰胺；

第二步，使所述第一步得到的4-胍基苯甲酰胺在丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯的相应甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液中反应，反应完毕后，得到式III所示的化合物III的粗品，所述粗品通过在一定溶剂中精制得到所述化合物III的纯品；

第三步，使所述第二步得到所述化合物III的纯品在有机溶剂中，有机碱的存在下，与三氯氧磷一步反应，得到产物式IV所示的4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈。

所述第一步中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺的反应条件是：pH3-4,反应温度80-100℃，反应时间6-20h，优选的是，所述pH值通过添加无机酸控制。

更优选的是：在所述第一步中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺的反应条件是：pH3-4，反应温度100℃，反应时间12h，所述pH值通过添加盐酸或者硝酸控制。

所述第二步中，所述化合物III的粗品使用低级醇/水为精制溶剂，并且所述低级醇与水的体积比为1:9至9:1。其中，低级醇是根据醇碳链的相对长短的称呼，本文中所述低级醇是指碳链较短的醇类，即指碳原子数小于6的醇。优选的是，所述低级醇为乙醇，并且所述乙醇与水的体积比为9:1。更优选的是，所述低级醇是甲醇，并且所述甲醇与水的体积比为9:1。

所述第三步中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯和苯甲醚中的任意一种。

所述第三步中，所述反应温度为100-120℃；优选的是，所述反应温度为110℃。

所述第三步中，所述有机碱为叔胺。优选的是，所述有机碱为三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。

本发明与现有技术相比，具有如下优点：

（1）本发明的第一步反应中使用了价廉且基本无毒的4-氨基苯甲酰胺，即以4-氨基苯甲酰胺与单腈胺，在一定pH水溶液中、一定温度下、反应一定时间，较高收率地制备出4-胍基苯甲酰胺（Ⅱ）。

（2）本发明该方法4-氨基苯甲酰胺为起始原料，无毒性大规模使用时对工人和环境也没有危害，因此生产操作安全，更加适合于工业化的大规模生产。另外，4-氨基苯甲酰胺为原材料，其价格低廉；产物纯度好，收率高。因此，降低了用药成本，具有较高的经济价值。

附图说明

图1是本发明4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法的反应流程示意图。

具体实施方式