[发明专利]基于雌马酚激活BKCa通道的应用

说明书

技术领域

本发明属于K+通道刺激技术领域，涉及基于雌马酚激活BK_Ca通道的应用。

背景技术

K+通道在维持动脉平滑肌细胞膜电位中起重要作用，并调节着血管张力。根据门控特性的不同，血管平滑肌的K⁺通道至少可分为4种，即：电压门控性K⁺通道（voltage-gated K⁺ channel，Kv通道）、内向整流K⁺通道（inward rectifier K⁺ channel，Kir通道）、ATP敏感性K⁺通道（ATP-sensitive K⁺ channel，K_ATP通道）和钙激活的K⁺通道（Ca²⁺-activated K⁺ channel，K_Ca通道）。

根据单通道电导大小和药理学特性的差异，K_Ca通道又可分为三个亚类：大电导钙激活的K⁺通道（big conductance Ca²⁺-activated K⁺ channels，BK_Ca通道）、中电导钙激活的K⁺通道（intermediate conductance Ca²⁺-activated K⁺channels，IK_Ca通道）及小电导钙激活的K⁺通道（small conductance Ca²⁺-activated K⁺ channels，SK_Ca通道）。

收缩表型的血管平滑肌主要表达BK_Ca通道，该通道由四个孔形成亚单位α和调节亚单位β1共同组成跨膜蛋白复合体。β1亚单位影响通道的Ca²⁺/电压敏感性、对药理学调节剂的反应以及通道向质膜的运输。血管BK_Ca通道激活引起平滑肌细胞膜电位超极化，关闭电压依赖性Ca²⁺通道，导致血管扩张，从而对抗压力和血管收缩剂引起的血管收缩。更为重要的是，BK_Ca通道呈现组织和功能异质性。在脑动脉平滑肌细胞，BK_Ca通道电流密度、对雌激素（作用于β1亚单位）的敏感性、β1亚单位在mRNA和蛋白水平的表达以及β1与α亚单位蛋白的比值均明显高于骨骼肌等外周小动脉平滑肌细胞。提示β1亚单位可能在脑血管BK_Ca通道的调节中意义更为重要。因此，BK_Ca通道的开放剂，尤其是选择性激活BK_Ca通道β1亚单位的药物对脑血管具有更强的选择性扩张作用。

Iberiotoxin（IbTX）能特异性地阻断BK_Ca通道，而Paxilline（PAX）也是较特异的BK_Ca通道阻断剂。

大豆黄素（daidzin）是存在于大豆中的异黄酮类化合物，用于防治心脑血管疾病、骨质疏松症及更年期综合征等。近年发现，大豆黄素的代谢产物雌马酚（equol）具有更高的生物活性，大豆黄素的生物学作用在一定程度上可能归因于其代谢产物雌马酚。然而，人群中能代谢大豆黄素为雌马酚者约为30%~50%。因此，人体能否将大豆黄素代谢为雌马酚是决定大豆黄素能否更有效地发挥其药理作用的关键。雌马酚具有抗氧化、抑制心肌钙超载、影响血管反应性、抗肿瘤、防治更年期综合症和骨质疏松等作用。

现代药理学研究活性成分的药理作用通常采用三类模型，一类是整体动物模型，另一类是离体器官模型，还有一类是细胞模型。前者主要用于药效学观察，后两者主要用于探索药物作用机制。