[发明专利]环肽LHRH拮抗剂衍生物及其药物用途

权利要求书

1.式i所示的化合物，或其立体异构体或无生理毒性的盐，

其中，

Xaa³为D-Phe或D-Pal;

Xaa⁴为L或D型Cys、Asp、Glu或Lys；

Xaa⁵为L或D型Aph(Hor)或Arg;

Xaa⁶为L或D型Aph(Cbm)或Pal;

Xaa⁸为Ilys或Arg;

Y为L或D型Cys-Ala，Asp-Ala，Glu-Ala，Lys-Ala，Pro-Cys，Pro-Asp，Pro-Glu或Pro-Lys，其中两个氨基酸可以各自独立地为L型或D型；

其中可通过4位和Y的Cys侧链巯基以二硫键成环，或通过4位和Y的氨基酸Asp，Glu，Lys等侧链以酰胺键成环。

2.权利要求1的化合物，其选自以下的一项或多项：

（1）Xaa³为D-Pal；

（2）Xaa⁴为Cys；

（3）Xaa⁵为D-Aph(Hor)；

（4）Xaa⁶为D-Aph(Cbm)；

（5）Y为Cys-D-Ala或Pro-D-Cys。

3.权利要求1或2的化合物，其选自以下化合物：

4.药物组合物，其含有至少一种权利要求1－3任一项的化合物，以及任选的可药用辅料、载体或赋形剂。

5.权利要求1－3任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗性激素相关疾病或用于避孕的药物中的用途。

6.权利要求5的用途，其中所述性激素相关疾病包括性激素相关癌症、青春期性早熟、前列腺增生、子宫内膜异位、月经不调（如闭经、功能失调性子宫出血或排卵障碍）或不孕症。

7.权利要求6的用途，其中所述性激素相关癌症包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌或卵巢癌。

8.权利要求1－3任一项的化合物在制备用于抑制垂体分泌促性腺激素（例如LH和/或FSH）和/或抑制性腺分泌甾类激素（例如雌激素、孕激素和/或睾酮）的药物中的用途。

9.权利要求1－3任一项的化合物的制备方法，其特征在于：

以MBHA树脂为载体，Boc－或Fmoc-保护策略，DCC/HOBT或BOP/DIEA为缩合试剂，HCl/二氧六环或哌啶/DMF为脱保护试剂，氨基酸缩合完成后，用I₂脱除巯基上的Trt保护基，同时分子内的两个巯基氧化以二硫键成环，反应完成后以液体HF将环肽衍生物从MBHA树脂上切割下来。